流行性出血热的诊断治疗

流行性出血热的诊断和治疗北京地坛医院 流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever，EHF）属于病毒性出血热中的肾综合症出血热（HRFS） 。鼠为主要传染源，属自然疫源性疾病。我国疫情最重，流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区则不断增加。流行性出血热病毒（EHFV）属布尼亚病毒科的汉坦病毒属。根据血清学检查，汉坦病毒属至少可分为八型，我国流行的主要是型（野鼠型）和型（家鼠型）病毒。人群普遍易感，隐性感染率为 2.54.3。目前多数人认为此病发病机制是病毒源性损伤为主，同时亦存在病毒免疫损伤。主要损害毛细血管内皮，病损表现为水肿、炎性单核细胞渗出及出血。临床以发热、休克、出血和急性肾功能衰竭为主要表现，重症患者病死率较高。【诊断要点】 1. 流行病学资料 在流行季节、流行地区，有鼠类接触、食用鼠类污染的食物史，或发病前 1 周至 2 个月曾到过疫区。2. 临床表现 潜伏期 442 天，一般为 714 天，以 2 周多见。典型病例临床上有下述 5期经过。2.1 发热期 多数以突然发热起病，少数起病较缓，有头痛、纳差、乏力、全身不适等前驱症状，体温在 12 日内升至 3940，以稽留热和弛张热为主，持续 37 天，常伴有头痛、腰痛及眼眶痛（“三痛” ）等。部分病人有恶心、呕吐、腹痛或腹泻。多数病人出现“三红” （颜面、颈部及上胸部潮红） 。有的咽部及悬雍垂充血。常于前胸、颈、腋下等部位可见淤点或索状、簇状淤斑。白细胞及中性粒细胞增多或正常。23 天起出现尿蛋白。末梢血异常淋巴细胞亦可增多。2.2 低血压休克期 病程第 46 天，病人出现心慌、多汗、血压下降、脉压减小。休克发展很迅速。此期“三痛” 、淤点、淤斑更明显，白细胞、异常淋巴细胞增多。随血液浓缩而红细胞压积增高，血红蛋白上升，但血小板及补体成分下降。尿量减少，尿蛋白增加，尿管型出现。少数病人可合并 DIC，休克顽固者常有明显出血倾向。个别病人合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS） ，表现为呼吸窘迫，血氧明显下降。少数重症可并发惊厥、谵妄或昏迷。轻者此期呈一过性血压下降，重者长达 8 天，一般 13 天。2.3 少尿期 病程第 58 天病人进入少尿期（每日尿量少于 500ml）甚至无尿（每日尿量少于 50ml） ，尿蛋白、细胞及管型增多，并可出现管状或尿膜。由于肾实质受损，病人出现氮质血症，头痛、恶心、呕吐加重，血尿素氮（BUN）上升。由于排尿量减少，同时渗至血管外的体液此时大量回吸收而血容量增加，出现充血性心衰、肺水肿或分流性内脏出血等高血容量的临床表现。也可由于内脏病变或 DIC 引起内脏腔道出血，以消化道、腹腔、肺部及颅内出血较多见。还有的并发脑水肿或电解质紊乱及心衰等。如若合并肺炎、败血症则预后更差，所以此期病死率最高。此期时间短者 1 天，长者可达 10 余天，一般 25 天。2.4 多尿期 一般到病程的 12 天前后即开始恢复排尿。由移行期进入多尿期的标志是 24小时尿量 3000ml 以上。每日尿量最多可超过 10000ml，持续时间多为 2 周左右，个别长达数月以上。随着尿液大量排出，高血容量、尿毒症，酸中毒等症状逐渐缓解。此期易出现电解质紊乱和继发感染。2.5 恢复期 尿量每日恢复到 2000ml 以内，尿比重及 BUN 等正常而进入恢复期。病人精神、食欲基本恢复，少数病人仍可有乏力、多汗、心悸、血压偏高等现象。出血热的典型病例可呈现上述 5 期，但轻者可跳期，如仅有发热及多尿期，跳跃者一般病情较轻，病程较短，而重者可多期重叠，其病情重，持续时间长，并发症多，预后差，死亡率较高。临床上依据病程中发热高低、中毒症状轻重、出血、肾损程度及并发症的情况可将本病分为轻、中、重、极重和不典型五型。轻型：体温 39以下，中毒症状轻，无明显出血，肾损害轻，无休克和少尿。中型：体温 3940，中毒症状较重，有明显出血、休克和少尿期，尿蛋白+。重型：体温40，中毒症状及渗出征严重，可出现中毒性神经精神症状。有皮肤瘀斑腔道出血，出现休克，少尿持续 5 日以内或无尿 2 日以内。极重型：在重型基础上并出现以下六项病变之一者，包括难治性休克，有重要脏器出血，少尿超出 5 日或尿闭 2 日以上和 BUN 超出 42.84 mmol/L,出现心力衰竭、肺水肿，出现脑水肿、脑出血或脑疝等并发症，严重感染。非典型：发热 38以下，皮肤粘膜可有散在出血点，尿蛋白，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。 3. 辅助检查3.1 血清 Ig 检测 IgM 早期检测 IgM 可确定诊断，IgG 为恢复期抗体，并可持续阳性，当个别 IgM阴性时，第二周有 4 倍上升亦提示为现行感染。 病毒 可用特异形抗体作免疫电镜检测，在新的疫区或特殊需要时进行，作病原确珍。 病毒核酸检测 逆转录聚合酶链反应技术检测病毒核酸。 3.2 常规检查 血象 白细胞总数早期正常或偏高，第 3 病日后逐渐升高达 1530109/L。异型淋巴细胞于 12 病日出现，46 病日增加，达 7%以上有利于本病诊断，15%以上多属重型，少数危重者可达 50%以上。血小板于第 2 病日开始减少，休克期与少尿期达最低值，危重者可在 5.0109/L 以下，并有异型和巨血小板出现，于多尿早期回升。 尿常规 尿蛋白是肾脏损害的重要特征，在第 2 病日出现，进展迅速。危重者尿蛋白达+（3.5g/d）,多尿初期开始减少，至多尿后期和恢复期转为阴性。尿沉渣镜检可见红、白细胞、小圆或梨状上皮细胞、管型和病毒包涵体等。重症病人尿中有膜状物。 血液生化检查 发热期和低血压休克期血钾偏低，而少尿期肾功能衰竭伴酸中毒时则升高，多尿期又复降低。血钠和氯化物在全病程均降低，以少尿期最明显。除发热期外二氧化碳结合力均有不同程度的降低。血尿素氮与血清肌酐于低血压休克期即可升高，少尿期和多尿早期达高峰，以后逐渐下降。升高程度和速度与病情成正比。ALT、CK、T-BIL等均可升高。 凝血功能检查 高凝期出现凝血时间缩短，消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长，进入纤溶抗进期则出现纤维蛋白降解物（FDP）升高。3.3 其他 心电图出现高、低钾表现，胸片出现肺淤血、肺水肿表现。 4. 鉴别诊断正确诊断流行性出血热应依据流行病学资料、临床表现和辅助检查。目前我国出血热新疫区不断出现，新疫区、非疫区基层医务人员对此病缺乏警惕性，造成此病误诊率非常高。应根据各个病期不同病情的主要表现与下列疾病鉴别：病毒性上呼吸道感染；败血症；急性肾炎；急腹症；其他：大叶性肺炎、伤寒、钩端螺旋体病及急性细菌性痢疾等发热性传染病。合并黄疸及肝功异常者，注意与其他病毒性肝炎相鉴别，但后者早期无休克表现，白细胞及尿常规亦无异常。腹痛应与外科急腹症鉴别。防范误诊措施包括提高对出血热早期诊断意识；注意出血热特有的“三红” 、 “三痛”表现；仔细查体；注意血、尿常规检查；密切观察临床经过；血清学特异性抗体检查。【治疗】以综合疗法为主，做好“三早一就” （即早发现病人、早休息、早治疗，及就地有条件的单位治疗） ，把好防治“四关” （休克、出血、肾衰、感染） 。1. 发热期的治疗1.1 一般治疗 卧床休息，补充热量、维生素及液体，维持稳定内环境，每日输注平衡盐液和葡萄糖盐水 500ml 左右。2.2 改善中毒症状 体温高者应物理降温，中毒症状重者，每日给以泼尼松（ 氢化考的松）100200mg 或地塞米松 510mg 静脉滴注。呕吐频繁者给予灭吐灵 10mg 肌注或吗叮啉10mg 口服。3.3 抗病毒药及免疫调节剂 利巴韦林每日 1g，加入 10%葡萄糖液中静点，疗程 57 日。免疫调节剂干扰素 100 万 IU 肌注，胸腺肽 100mg 加入 10%葡萄糖液中静点，疗程 57 日。4.4 预防 DIC 适当给予低分子右旋糖酐或丹参注射液静点，预防 DIC 的发生。2. 低血压休克期的治疗 本期主要矛盾是容积性低血压。治疗是积极补充血容量，注意纠正酸中毒和改善微循障碍。2.1 补充血容量 应掌握早期、快速、适量的原则。争取 4 小时内血压稳定。选择功能合适的液体至关重要，主要应从电解质、渗透压、pH 值以及热量补充四方面考虑，常用液体应以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐以复方醋酸钠液较好。如无该液可按液体的渗透压、电解质及酸碱度与血液接近平衡的原则酌情使用其他液体，如林格液（pH为 5）等。为更好地维持血液渗透压及疏通微循环，可应用低分子右旋糖酐。一般按 3:1 的晶胶比例，先晶体后胶体的原则输注。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和白蛋白。输液速度主要取决于血压高低，一般先以较快速度推注使血压回升，然后逐步减速并维持 24 小时以上。2.2 纠正酸中毒 代谢性酸中毒主用 5%碳酸氢钠溶液，每次 5ml/kg,根据病情每日 14 次，此溶液不但能纠正酸中毒尚有扩容作用。2.3 血管活性药物与肾上腺皮质激素的应用 在大量补液、纠正酸中毒后血压仍不回升者，可酌情使用重酒石酸间羟胺（阿拉明）及多巴胺各 20mg 加于 100200ml 溶液中静脉滴注或山茛菪碱（654-2）0.30.5mg/kg 静脉注射。同时亦可用地塞米松 1020mg 静脉滴注。2.4 心功能不全者可注射毛花苷 C：0.4mg 。2.5 并发 ARDS 者则减少或停止补液，给呼气末正压给氧（PEEP）以提高血氧浓度。3. 少尿期的治疗 本期主要是稳定机体内环境、促进利尿、导泻和透析治疗，尽早进入多尿期。主要治疗措施：3.1 利尿 呋喃苯胺（速尿） ，开始 20mg 静脉推注，最多可增到每次 200300mg，46 小时重复一次。为鉴别肾性或肾前性少尿，可静脉推注 20%甘露醇 100150ml，观察 3 小时尿量若少于 100ml，则为肾实质损害所致少尿，宜严格控制输入量。3.2 导泻和放血疗法 可排出肠内容物及水分以延缓尿毒症发展及高血容量，可口服甘露醇 25g 或硫酸镁，每日 23 次。亦可用番泻叶或大黄、芒销等中药导泻应用 12 日可取得一定效果。对少尿伴高血容量综合征所致心衰、肺水肿患者可以放血 300400ml，此疗法目前已少用。3.3 透析及床旁血滤（1）透析的作用 降低或延缓氮质血症发生，以赢得时间使病人进入多尿期；通过透析纠正或防止血电解质的紊乱；调节体液，控制高血溶量，防止心衰、肺水肿的发生。（2）透析指征 少尿5 日或无尿2 日;高血容量综合征经保守治疗无效,出现心衰肺水肿、脑水肿及肠道大出血者；血尿素氮与血清肌酐高于正常 45 倍以上；血钾6.5mmol/L 用一般方法不能缓解者 ;进入少尿期后,病情进展迅速,早期出现严重意识障碍,持续性呕吐、大出血、尿素氮上升迅速，应尽早透析。（3）常用方法 血液透析：效果好，可多次重复，但要有血透析机设备；腹膜透析：注意无菌技术，防止感染发生，并且有腹腔出血及腹膜炎者禁用；结肠透析。（4）床旁血滤 如患者病情极其危重可以采用床旁血滤。3.4 对症治疗 高血容量、心衰、肺水肿及分流性腔道出血是本期险症，应在休克后期血压回升时即予预防。防止输液过量、必要时应停止输液、加强利尿。如收缩压超过20.0kPa(150mmHg)可酌用血管扩张剂、冬眠灵、酚妥拉明。如出现肺水肿先兆，收缩压24.0kPa（180mmHg）,情况紧急时可及时从静脉放血 300ml 以减轻心肺负荷，缓解病情。为减少蛋白分解，延缓尿每症发生，尽量补充热量，亦可肌内注射苯丙酸诺龙，每次25mg，每日 1 次。4. 多尿期的治疗4.1 补充水分及电解质，防止脱水及电解质紊乱。4.2 逐步恢复正常饮食、补充维生素及其他矿物质等营养成分，但蛋白质只宜逐步增加，以防止多尿性氮质血症。4.3 防治继发感染。5. 恢复期的治疗 无需特殊治疗，但应注意休息，恢复机体功能，定期复查肾功能、血压和垂体功能，如有异常及时治疗。6. 疑难情况处理6.1 休克 迅速补充平衡盐类液体，并保持血压于基本正常范围，监测中心静脉压。为稳定血压可静滴低分子右旋醣酐 500ml，12 次/日。个别顽固性不可逆休克，可输血浆纠正休克。6.2 大出血 多为腹腔、肠道或鼻出血，应针对原因抢救。高血容量分流出血 降低血压，可用血管扩张药，必要时放血 300ml，辅以镇静，止血药物。DIC 纤深出血 分别给肝素及 6-氨基已酸静滴治疗。6.3 合并二重感染 如肺炎、感染性腹泻及败血症等，应做到：早发现，早用杀菌足量抗感染药。抗感染药应是非肾损药，如 III 代头孢菌素类，氟喹诺酮类而忌用氨基糖苷类。6.4 自发性肾破裂 一旦出现自发性肾破裂，应绝对卧床休息，密切观察患者面色、血压和脉搏变化，结合 B 超检查发现，以便作出是内科保守治疗还是进行外科手术治疗。填空题1. 流行性出血热的病原体是 。2. 流行性出血热的临床表现中“三红”是指 、 及 ， “三痛” 是指 、 及 。3. 典型流行性出血热的临床表现分为 、 、 、 、 五期。4. 流行性出血热治疗中做好“三早一就”是指 、 、 及 ，把好防治“四关” 是指 、 、 、 。5. 低血压休克期补充血容量应掌握 、 、 的原则。流行性出血热误诊为胃肠型感冒 1 例1 临床资料患者中年男性,45 岁,已婚，农民 ,平时在政府上班。.因“发热、全身酸痛 4 天，伴腹泻 2 天” 入科.患者于入科前 4 天无明显诱困出现发热伴全身肌肉酸痛,体温最高达 40.2,无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等不适，自服退热药后，体温可以降至正常，但仍有发热，2 天前患者出现腹泻，为水样稀便，约 10 次/天，感全身乏力，仍有发热，体温在 37.8 度左右，患者患病以来，不思饮食，小便量少，为进一步诊治来我院就诊，Bp120/78mmHg，,查体未见醉酒貌，无球结膜水肿，其余未见异常，血常规:WBC22.6 10-9/L,PLT66 10-9/L;门诊以发热原因待查收入院，入院后给予抗感染及对症治疗，次日患者突然出现血压测不到，皮肤散在网状青斑，未见出血点，四肢紫绀，冰冷，考虑流行性出血热，急查流行性出血热抗体阳性，给予大量激素冲击、补液、血管活性物质对症处理,约 12h 后患者血压恢复正常，尿液增多，仍有腹泻，次数减少，约 3 次/天，但患者血小板仍继续下降，肝肾损害逐渐加重，肌酐由 ，经多尿期给予积极补液、增加营养后患者出现继发性高血压，口腔内出现两个血疱，全身皮肤未见出血点，嘱绝对卧床 28 天后，血压逐渐下降，给予对症处理患者治疗一个月，患者治愈出院。讨论：流行性出血热是由汉坦病毒引起的广泛性小血管和毛细血管损伤，以鼠类随着城市化进程的加快，流行性出血热发病率逐渐降低1 ，但1.罗成旺,唐浏英,陈化新,等11999 年全国流行性出血热监测点监测报告1 中华流行病学杂志,2000 ;21 (6) :44833 第8 卷第5 期Vol. 8 No. 51 临床资料患者,男性,55 岁,因发热、四肢关节痛 4d,于 2003 年 12 月 2 日以“上呼吸道感染”收治本院。患者入院前 4d,无明显诱因感发热、头痛、四肢关节痛,体温在 3839之间,精神差、恶心、纳差。患者曾在单位保健站静点氧氟沙星、5%葡萄糖等药物后,病情无好转,而来我院。入院查体:T383,P96 次/min,BP135/80mm Hg,神清、精神欠佳,眼球结膜充血、胸红、软腭有散在出血点,双肺呼吸音粗,心音规整有力,给予抗感染、补液、及时对症治疗,次日患者仍发热。进一步化验:血、钾、钠、氯、二氧化碳结合力正常,尿蛋白+、尿胆原+,镜检透明管型+,颗粒管型+,白细胞+,肝功低蛋白血症,白蛋白 28g/L、血沉 2mm/h,流行性出血热抗体阳性。肾功能、尿素氮、肌酐均高于正常,临床诊断为流行性出血热。2 讨论流行性出血热,为自然疫源性疾病,鼠为主要传染源,其主要发病机制认为是病毒直接损伤和杀伤性 T 细胞效应及免疫复合物损伤,临床上以发热、结膜充血和急性肾功能衰竭为主要表现。本病主要是通过虫媒传播,接触或饮食鼠类排泄物、分泌物污染的食物,吸入鼠排泄物污染的尘埃传播。该患者居住于楼上，最近收拾过小草棚，考虑为吸入鼠排泄物污染的尘埃所致，经过多年的灭鼠,鼠密度(中国预防杂志 2005 年第 3 期肾脏肿大，脂肪囊有水肿及出血，尤以皮髓交界处最为严重，二者分界明显乃病理特征之一。由于小血管的广泛损害，血浆外渗，血液浓缩，入球动脉发生痉挛，促使皮髓质间动静脉短路开放，以致髓质血管极度扩张充血，尤以皮髓交界处的直小动脉较为严重。镜下见肾小球基膜增厚，肾小管明显肿胀，变性和坏死，管腔变窄和闭塞。脑下垂体：特点是前叶出血坏死。肾上腺：主要表现为皮质囊状带细胞类脂脱失，偶有散在性灶性坏死。本病的基本病理变化是全身小血管（包括小动脉，小静脉和毛细血管），广泛性损害，血管壁内皮细胞肿胀、变性，重者管壁可发生纤维蛋白样坏死和破裂等，内脏毛细血管高度扩张，瘀血，管腔内可见血栓形成，引起各组织、器官的充血、出血、变性，甚至坏死，肾脏、脑垂体前叶、肾上腺皮质、右心房内膜、皮肤等处病变尤为显著。炎性细胞虽也存在，但不明显，一般以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主。 心脏：右心房有特征性的内膜下大片状出血，左心房和左心室的出血则远较右心房为轻，可能与右心房压力较低，心房壁小血管易于出血有关。镜下见心脏细胞有灶性肌溶和脂肪变性，间质有水肿伴淋巴细胞、单核细胞浸润。与野鼠型相比，家鼠型轻型较多，五期经过多不全。发热期较短，热退多数病情减轻，困倦衰竭少见，腰痛及眼眶痛不显著，消化道症状较轻；低血压期与少尿期轻或无；多尿期与恢复期亦较短；出血、肾损与渗出水肿均较轻；合并症少，但肝脏受损较野鼠型明显，病死率低。 休克的预防1落实“三早一就”的治疗原则。2早诊断是早治疗的基础。3绝对卧床休息。4禁用各种发汗解热药物。5禁用血管扩张药物。6维持水与电解质平衡。7口服热茶糖盐水。8保护肾功能。9关于肾上腺皮质激素的应用。10补充维生素 C。11防止输液反应。12预防继发感染。13加强护理工作。由于血浆中缩血管物质增多，舒血管物质相对不足，加上血容量增多，使病人在少尿期至多尿早期出现不同程度的高血压，少数病人并发高血压脑病而危及生命。通常脑血管具有自我调节功能，使脑血流不因血压变动而发生变异。当血压突然升高，则脑血管广泛性痉挛收缩，脑组织缺血，继而出现小动脉被动性扩张，发生高血压脑病，出现脑功能