浅析药品不良反应发生的原因及对策

浅析药品不良反应发生的原因及对策严智敏，钱珊（合肥市第八人民医院药剂科，安徽 合肥 230011）关键词：药品不良反应 原因 对策药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应 【1】 。随着医药卫生事业的蓬勃发展，人们健康水平的不断提高，药品的治疗作用与毒副反应的双重性越来越引起广大人民群众的关注。加强药品的安全监管、药品不良发应监测和药品不良反应报告制度也越来越受到国家政府部门的高度重视。为此国家和相关政府部门还制定了相应的法律法规中华人民共和国药品管理法 、 药品不良反应报告和监测管理办法 。规定国家实行药品不良反应报告制度，建立了全国性的药品不良反应监测网络。随着全国药品不良反应监测组织体系的逐渐建成和完善，全国各地上报的病例数也大幅上升。2005 年全国收到报告近 18 万份。合肥市 2006 年收到报告为 1549 份 【2】 ，2007年仅第一季度就收到报表 878 份。但是由于药品不良反应监测报告的原则是“可疑就报” ，也有一些上报的药品不良反应病例是因为药品质量问题、不合理用药甚至是用药过程不规范等原因造成的。鉴于此，笔者想就一般概念上的药品不良反应从几个方面谈一下自己的想法。1 发生药品不良反应的原因 发生药品不良反应的原因很多，主要有以下几种：11 药物本身的特性引起的 许多人认为，只有假药、质量不合格的劣药、医务人员或者患者自己用药不当，才会引起不良反应。事实上，许多经过严格审批、检验合格的药品在正常用法用量的情况下，也可能在一部分人身上引起不良反应。这些是真正符合药品不良反应概念的药品不良反应。例如：111 反应停事件 反应停（沙利度胺）最早于 1956 年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显。因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主） 、北美、拉丁美洲的 17 个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到 1960 年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹” ，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明，这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用反应停（沙利度胺）所引起的。 “海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000 名，在西德大约有 8000 名！全世界超过 1 万人！ 112 鱼腥草叫停事件 2006 年据我国国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等 7 个注射剂在临床应用中出现众多过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡的报告。2006 年 6 月我国国家食品药品监督管理局决定，暂停使用鱼腥草注射液等 7 个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7 个注射剂的各类注册申请。12 药物质量不合格引起的 国家对药品生产质量非常重视，对药品生产企业逐年都进行了 GMP 认证，不断加强宣传和监管力度。但是仍有一些企业和人员无视药品质量，置人民生命财产于不顾，生产出了一些假、劣药，给人民的生命和财产造成了巨大损失。例如：121 “齐二药”事件 2006 年 4 月 22 日至 30 日，在广州市中山大学第三附属医院住院的重症肝炎病人中，先后出现 11 例急性肾功能衰竭症状。该院组织肝肾疾病专家会诊，发现这些病人有一个共同点，就是都使用了齐齐哈尔第二制药有限公司(以下简称“齐二药”)生产的“亮菌甲素注射液” 。至此， “齐二药”假药事件开始显露冰山一角，随着有关部门的深入调查， “齐二药”假药案全面曝光。调查结果显示是齐齐哈尔第二制药有限公司采购人员为图便宜，在从江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂购入丙二醇时，既没有索取资质证明，也没有到厂查看，致使购入假冒丙二醇（工业用二甘醇）共计吨之多。而厂内相关的质量验收、检验管理部门也形同虚设，一路“绿灯”通过道道关卡，最终导致假冒丙二醇作为辅料用于了“亮菌甲素注射液”的生产，从而酿成多人死伤的不良后果。据报载：目前上述 11 人均已死亡。122 “欣弗”事件 截至 2006 年 8 月 15 日，全国共有 16 个省区报告欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）不良反应病例 93 例；死亡 11 人。通过调查，国家食品药品监督管理局 2006 年 8 月 15 日召开新闻发布会通报对安徽华源生产的欣弗引发的药品不良事件调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司 2006 年 6 月-7 月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌（消毒时间不够） ，导致不良事件后果。123 上海华联甲氨喋呤事件 2007 年 7、8 月份，国家药品不良反应监测中心接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等省的报告，反映部分医院在使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。2007 年 8 月下旬，国家食品药品监督管理局和卫生部联合发出通知，暂停生产、销售和使用华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9 月 5 日，卫生部和国家食品药品监督管理局再次发出通知，暂停生产、销售和使用该厂所有批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。2007 年 9 月 14 日，卫生部、国家食品药品监督管理局公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查结果。经两部门联合专家组调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。13 不合理用药 不遵循药典和药品说明书用药原则可发生药品不良反应。例如：131 患者长期选用甲氧氯普胺 甲氧氯普胺大剂量或长期应用可能因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而导致椎体外系反应。 中华人民共和国药典 临床用药须知甲氧氯普胺注意事项中特别注明 （1）肝、肾功能衰竭患者使本药发生椎体外系反应的危险性增加，慎用。 （2）小儿大量长期应用，容易出现椎体外系症状。 （3）老年人大量长期应用，容易出现椎体外系症状 【3】 。甲氧氯普胺的药品说明书一般也注明：小儿不宜长期应用；老年人不能长期大量应用。因此，国外对 20 岁以下患者也控制应用甲氧氯普胺的用量。 1.3.2 18 岁以下患者服用喹诺酮类药物：喹诺酮类药物对生长软骨有影响，能使未成年人的支重关节的软骨受到侵蚀，该类药不但有潜在致畸和抑制骨骼生长的不良反应，而且易导致中枢神经系统的严重不良反应，因此 18 岁以下的患者不宜选用此类药物。浙江医药股份有限公司新昌制药厂诺氟沙星胶囊的药品说明书则写明：18 岁以下的患者禁用。 1.3.3 其他应用抗生素没有指症、未做药敏试验滥用抗生素等也可以产生一些不良反应。14 药物在使用过程中不规范1.4.1 泗县甲肝疫苗事件 2005 年 6 月泗县大庄镇 2500 名中小学生接种甲肝疫苗后，百余名学生出现异常反应，有一名 6 岁的小学生死亡。卫生部在泗县疫苗事件初步调查后表明是基层防疫部门违规操作，擅自进行集体疫苗接种导致的群体性心因性反应，即心理性的因素反应；1.4.2 老年患者选用氨基糖苷类不做肾功能监测。老年患者应用氨基糖苷类后可产生各种毒性反应，因此在氨基糖苷类疗程中监测肾功能(最好测定肌酐清除率)极为重要。肾功能正常者用药后亦可能产生听力减退。有条件者应进行血药浓度监测（TDM） 。此外，老年患者应采取较小剂量，以与其年龄、肾功能和第 8 对脑神经的功能相适应 【4】 。1.4.3 药物配制不规范 通常情况下用于临床的药物均为合格药品。但是由于药品的配制过程、配置环境等综合因素，也可以产生一些不良反应。目前全国大部分医疗单位，特别是二级和二级以下的医疗单位，病房的配药室环境均不能达到无菌环境，有的甚至很差，在一定的温度、湿度条件下难免要滋生很多细菌。在这种环境中配制药品，如果操作不规范，或者配制后放置时间过长，很难保证不被污染。这种药品用到病人身上，就可能产生不良反应（细菌内毒素引起的输液反应） 。1.4.4 其他由于药物配伍品种过多、输液速度过快等也可以产生一些不良反应。2 对策 2.1 认真学习法律、法规。大力推行药品不良反应监测和报告制度，及时公布药品不良反应信息。开展药品不良反应监测是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素，使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全，维护人民身体健康。根据中华人民共和国药品管理法 、 药品不良反应报告和监测管理办法的规定，及时报告不良反应是企业和医疗单位的法定义务。像感冒药康泰克、治心血管疾病的拜斯亭等药品一度被禁，无一不是在出现不良反应后及时采取的措施。只有这样才能及时调整患者的用药，有效防止不良反应人群的增加。2.2 药品是高风险的行业，在每个环节上出现任何差错，带来的危险都是不可想象的。从“齐二药”事件到安徽华源“欣弗”事件，再到上海华联“甲氨蝶呤”事件，每一件都不是简单的药品不良反应事件，而是严重的假、劣药事件。因此必须加强药品管理。首先药品生产企业要认真执行 GMP 标准，在每个环节上都要一丝不苟地按照管理规范的要求去做。药品监督管理部门也要切实负起监管职责。不仅“面”上要管， “点”上也要管。无论是生产环节，还是运输、储存和养护都要规范管理。我们不能将生命健康的保障交给医药厂商，还要寄望于监管这道“防火墙” 。 要不然，一个环节出问题都有可能会出人命，导致严重后果。即使不出人命，也会产生药源性疾病。2.3 医疗机构也要切实管理好院内用药全过程。无论是处方，还是配制，再到使用，都要严格要求。医生在处方使用药品时要认真研读药品的使用说明，严格按照药典和药品说明书要求的用药原则去做，避免不合理用药。护士在配制药品过程中也要规范，严格无菌操作。现在国内部分医院已建立了一定规模的输液配制中心，从而改善了输液配置环境，避免了因细菌内毒素而导致的输液反应。医疗机构和医务人员还应教育和辅导病人正确使用药品，以免产生不良后果。3 讨论 综上我们可以看到，药品不良反应监测和管理工作是一个全方面的综合管理。从药品生产、药品流通到药品使用，每一个环节都应引起足够的重视，严格要求，加强管理。同时要加强医生的继续教育，提高医生的医德和医疗水平，改变日益泛滥的滥用输液、滥用抗生素和滥用药品等医疗陋习；还要用正确的医药常识教育大众，不迷信药物，改造我们的医疗文