血脂异常与主动脉瘤相关性的研究进展综述

血脂异常与主动脉瘤相关性的研究进展综述2014 年 10 月 15 日 11:30 来源：作者：卫任 郭伟血脂代谢异常被认为是缺血性心血管疾病尤其是脑卒中发生的主要危险因素。诸多流行病学研究聚焦血脂与心脑血管疾病的相关性分析。2007 年，中国成人血脂异常防治指南即以缺血性心血管病事件（包括冠心病和脑卒中）作为联合终点，对国人的血脂异常进行重新界定。主动脉作为联系心脏与全身脏器及四肢的主体管道，也必然受到血脂异常的影响而发生病变。作为主动脉疾病的重要单元，腹主动脉瘤（AAA）与血脂的相关性受到更多的关注。本文对这方面的研究进展进行综述。一、血脂概述1血脂组成血脂是血液中中性脂肪和类脂的总称，以甘油三酯（TG）、胆固醇和磷脂为主。这些脂类物质均属于疏水性物质，必须与特殊蛋白及类脂结合形成脂蛋白复合物，才得以在血液中转运。应用超速离心法可将血浆中脂蛋白分成高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）及乳糜微粒（CM）。脂蛋白（a）Lp（a）是后期才发现的一种脂蛋白，其生理功能尚不清楚，相关研究多集中在其病理作用。LDL 根据其大小及密度不同又分为 LDL-I（密度最小）、LDL-和 LDL-（密度最高，又称为 sd-LDL），其中 sd-LDL 更容易被氧化成氧化性 LDL（ox-LDL），且其体积小，更易进入血管内膜，因此被认为是致动脉硬化的主要因子。2血脂代谢脂性食物摄入后，TG 在肠道内首先被脂解成游离脂肪酸（FFA）和甘油一酸酯（MAG），经被动扩散或主动转运方式进入肠上皮细胞后，二者又重新合成 TG。胆固醇则通过特异性载体转运入胞，并转化成胆甾醇酯。在胞内的粗面内质网上，TG、胆甾醇酯与载脂蛋白及磷脂等结合形成 CM，分泌至淋巴系统，经胸导管进入全身循环。另外，部分内源性的 TG在小肠和肝脏合成后，以 VLDL 的形式进入循环。少部分的内源性胆固醇也可形成 VLDL。CM 和 VLDL 携载 TG 至心脏、骨骼肌及脂肪组织等处，在脂蛋白脂肪酶（LPL）作用下分解出游离脂肪酸（FFA），进而参与能量代谢，抑或合成脂肪储备。胰岛素即通过提高LPL 的活性而参与此过程的调节。胆固醇则在大脑、肝脏、肾上腺、睾丸、卵巢及皮肤等处参与细胞膜、类固醇激素及胆汁酸的合成。不断的脂解过程中，CM 和 VLDL 的直径逐渐减小形成 CM 残粒和中间密度脂蛋白（IDL），经肝脏代谢分解。约 50%的 IDL 未被肝脏摄取，转而被 LPL 和肝脂肪酶进一步水解，形成 LDL。后者大部分通过与肝脏、肾上腺皮质、睾丸等处的 LDL 受体结合而被摄取降解，其余部分经氧化修饰形成氧化性 LDL（ox-LDL），被吞噬细胞及血管内皮细胞代谢。与此同时，肝脏和小肠也通过合成 HDL，将外周组织中的胆固醇转运至肝脏进行代谢。二、血脂代谢异常与 AAA 相关性的循证学研究AAA 表现为腹主动脉管壁薄弱而发生局限性膨大，其发生原因尚不十分清楚。针对其危险因素的研究，自 20 世纪 90 年代起陆续开展了诸多的病例对照及横断面大样本人群调查。然而，血脂各指标与 AAA 的相关性至今仍未有一致性的结论。1TG 与 AAA 相关性TG 与 AAA 的相关性结果主要来自于病例对照研究。Wanhainen 等的数据显示 TG 与 AAA的发生呈显著正相关关系，其余各病例对照研究均显示二者无相关性。但 Wanhainen 等的研究结果是基于其人群随访（平均 11.6 年）前的数据进行的统计，而随访之后这部分人群的 TG 指标并未得到检测。2TC 与 AAA 相关性大样本研究对 TC 与 AAA 相关性的分析结果基本是一致的，即二者呈正相关关系。Iribarren 等对旧金山海湾地区 104813 例人群的调查后发现，AAA 患者总胆固醇增高的发生率是其他人群的 2.8 倍（95%Cl 2.13-3.72）。这些结果说明 TC 很可能是预示 AAA 发生的一个危险因子。然而，这种推断并未在多数病例对照研究中得到验证。除了 Lindblad 等的研究外，其余结果均显示二者无相关性。Wanhainen 等对随访前、后的数据分别统计也未得出一致性结果，这可能与其部分人群在随访中服用降脂药物有关。3LDL-c 与 AAA 相关性LDL-c 是致动脉硬化的关键因子，且是降脂治疗的首要目标，但关于其与 AAA 的相关性探讨在大样本的横断面研究中尚未涉及。Naydeck 等结果也支持 LDL-c 与 AAA 的存在正相关关系。Rizzo 等的结果显示 AAA 组与对照组的 LDL-c 虽然无统计学差异，但经多因素校正后的回归分析得出 LDL 的亚类是 AAA 发生的独立相关因素。4HDL-c 与 AAA 相关性HDL-c 能够抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应，具有动脉保护作用。所以，理论上讲，HDL 能够减少或者预防 AAA 的发生。Forsdahl 等的研究结果无疑对此是最有力的证据，其无论横断面的调查还是随访 7 年后的数据分析均显示 HDL 水平与 AAA 的发生有着明显的量效关系。来自芬兰 29133 例男性人群的统计结果也支持这一论点，且这种负相关性在不同的年龄区间也是一致的。尽管如此，仍有多项病例对照研究，以及 AAA 进展影响因素的 2 项研究，并未对二者的相关性得出有统计学意义的结果。5降脂药物应用与 AAA 相关性关于降脂药物应用对 AAA 影响的循证学结果也不尽相同。目前降脂药多为他汀类药物。Schlosser 等对小动脉瘤的研究显示他汀类药物能降低 AAA 的扩张率，Schouten 等和Sukhija 等的结果亦是如此。而 Troms 人群长达 7 年的随访结果显示他汀类药物反而可能增加 AAA 的发生率。当然，此结果尚不能排除大样本中其他混杂因素的影响，但也对降脂药物能够预防AAA 的发生或发展提出了质疑。除了上述直接将 AAA 人群作为分析对象的流行病学调查，另有一些以腹主动脉直径作为因变量分析的研究，其对与血脂的统计结果也不尽相同。有意思的是，国内一项针对395 例有动脉硬化风险的人群腹主动脉直径的调查结果显示 LDL 与腹主动脉直径呈负相关，而 HDL 与腹主动脉直径正相关。这一结论与 Patel 等的结果以及基于动脉瘤研究所得的推断完全相反。而 Paivansalo等的数据显示虽然在整体人群中 HDL 与腹主动脉直径无相关性，但按性别划分后的统计结果显示男性人群 HDL 与腹主动脉直径呈正相关，女性反之。另有针对不同种族（包括中国、非洲、西班牙裔美国人及高加索）人群腹主动脉直径的调查显示，TC、HDL 与腹主动脉直径无相关关系。这种差异的原因除了各研究纳入人群存在异质性外，很可能不同性别、种族对血脂的反应性也存在着差别。三、血脂异常对动脉的影响机制研究1血脂与血管内皮损伤血管内皮细胞是保护管壁结构及功能完整的首要屏障。血管内皮细胞中存在一氧化氮合酶（NOS），在乙酰胆碱、缓激肽、血小板等刺激下，L-精氨酸受 NOS 作用而产生一氧化氮（NO），后者作用于平滑肌细胞使血管舒张。血脂异常对内皮细胞的损伤，即主要表现为内皮细胞合成及释放 NO 减少，引起血管内皮依赖性舒张功能障碍。Liao 等研究发现，ox-LDL 能够使编码 NOS 的 mRNA 合成量降低，而 LDL 无此作用。因此，ox-LDL 被认为是血脂异常所致动脉舒张功能障碍的根本原因。但 Ji 等的研究发现，LDL 本身也能够抑制主动脉中 NO 的活性，且该作用具有浓度依赖性，其机制可能与LDL 抑制 NOS 的调节因子 cGMP 的合成有关。除了导致动脉舒张功能障碍，NO 的减少同时也导致了自由基的增多，后者对血管内皮细胞，以及管壁组织也有直接的损伤作用。2血脂与动脉硬化TC、TG 以及 LDL-c，都是导致动脉硬化发生和发展的高危因素，其始动环节是血脂对内皮细胞的损伤，导致内皮细胞对脂质的通透性增加。脂质，尤其是 ox-LDL 经动脉内膜间隙或受损内膜进入内膜下层，被巨噬细胞吞噬。此时，巨噬细胞亦释放多种活性物质诱导平滑肌细胞增生并向内膜下迁移，吞噬脂质形成泡沫细胞。ox-LDL 有很强的细胞毒性，导致泡沫细胞坏死或凋亡，形成粥样硬化斑块的脂质核心。另外，Lp（a）也与动脉硬化的发展也有着密切关系。与 ox-LDL 不同的是，Lp（a）除了参与泡沫细胞形成和平滑肌细胞增殖外，还能够抑制血栓纤溶活性，导致血栓形成。3血脂与炎性反应血脂异常所致的血管内皮损伤及动脉硬化的发生过程中，炎症反应始终贯穿其中。一方面，部分脂蛋白本身就是一种前炎症介质，诱发炎性反应。比如，LDL 及 ox-LDL 均可促使内皮细胞产生白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-（TNF-）等炎性因子。而且，炎症反应介导内皮损伤以及动脉硬化的形成。ox-LDL 进入内膜下，能够通过上调细胞间黏附分子的表达，趋化白细胞向内皮下游走、聚集，破坏内皮细胞功能，也进一步加剧了脂质在内膜下的沉积。Ruan 等的研究发现，IL-1 能够上调 LDL 受体的表达，从而促进平滑肌细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，而且该上调作用强于高浓度 LDL 对 LDL 受体表达的抑制作用。HDL 恰能够抑制此类炎症因子（包括 TNF-、血管黏附分子、1L-1）的表达，起到保护血管的作用。另一方面，炎性反应也可导致或加重血脂代谢的紊乱。研究发现，炎症因子，如 TNF-、IL-6、IL-1，能够导致血浆 TG 和 VLDL 水平增高，其机制可能为炎症因子促进内源性 VLDL 和 TG 的合成，并抑制脂蛋白脂肪酶的活性。脂多糖也可导致小鼠血浆 TC 增高，但同样应用脂多糖注射受试人群，血浆脂蛋白却主要表现为LDL 和 HDL 降低，尤以 HDL 明显。这说明不同物种的血脂调节机制可能也存在差异。4外周脂肪层对主动脉的影响脂肪在血管外周的异常堆积也可能是造成主动脉损伤的一个关键点。对大鼠主动脉的研究显示，管壁外周脂肪组织会释放生长因子，导致平滑肌细胞增殖变性，这种现象在高龄大鼠及高脂食物喂养的大鼠中尤为明显。另外，脂肪细胞亦可分泌多种致炎因子以及脂联素，导致主动脉外膜的炎性反应及氧化应激，最终导致血管构架的改变。四、小结各种