儿童气道过敏性疾病的变应原特异性免疫治疗

儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童气道过敏性疾病变应原特异性免疫治疗儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 内容提要内容提要一、概述 二、免疫机制和治疗途径三、适应症和禁忌症四、 治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理八、发展儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程Todays Allergies RequireNew Treatment StrategiesPollution Sensitisation Responsiveness AllergenicityIndoor lifestyle / Novel AllergensPerennial exposurePolysensitisationNeuroimmunological factors Sensitisation ManifestationSevere symptoms Persistent symptomsNeed for new treatment strategies气道过敏性疾病需要新的治疗策略污染 致敏 反应性 变应原性户内生活方式 /新变应原常年暴露多种致敏神经免疫元素 致敏 表现严重症状 持续症状需要新的治疗策略儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 变应原特异性免疫治疗变应原特异性免疫治疗 -定义定义(Allergen specific Immunotherapy , AIT)对于 某些变态反应 疾病， 确定 患者 致敏变应原 后，用逐渐增加剂量的变应原 提取液长时间给予暴露， 提高患者对致敏变应原的 耐受能力 ，使患者 再次接触致敏变应原后， 症状减轻 甚至不出现症状。儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 过敏原特异性免疫治疗患者反复接触变应原提取物剂量逐渐增加，患者逐渐适应免疫耐受l 降低过敏性鼻炎 /哮喘症状评分l 减少症状控制药物的剂量l 提高患者生活质量儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 药物治疗 特异性免疫治疗起效时间 快（几分钟 几小时） 慢（通常几星期后）对症状的改善 + / + + / +主要给药方式 片剂（口服） ，局部喷雾 皮下注射，舌下滴剂或片剂 , 长期疗效 - +改变疾病进程 - +药物治疗和特异性免疫治疗的不同儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 百年历史Immunol Allergy Clin North Am. 2016 Feb;36(1):1-12. 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 脱敏治疗发展历史1911英国医师 Noon和 Freeman在伦敦用皮下注射花粉浸出液的方法治疗季节性变应性鼻炎（枯草热）， 开创了变应性鼻炎特异性免疫治疗的新纪元1973-1984北美检测到了皮下注射脱敏治疗发生了 24例全身性的致死不良反应。每 280万次注射就会发生 1例致死反应。1986第一个 SLIT治疗的随机对照研究发表， 标志着舌下含服特异性免疫治疗 (SLIT)的开端1998WHO指出： 免疫治疗是唯一可能影响变应性疾病自然病程的治疗措施，可以预防变应性鼻炎患者发生哮喘； 推荐舌下脱敏可替代传统皮下注射脱敏治疗发展历史儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 脱敏治疗定位的转变1998WHO意见书指出，ASIT适用于药物治疗无效或不能耐受时。2001ARIA 指南建议， ASIT可作为避免变应原的一种补充措施， 最好用于疾病的早期 ，以减少发生副作用的危险和预防进一步发展为严重疾病。2006EAACI标准指出， ASIT是一种改变疾病发展过程的对因疗法， 应该尽早使用 ，以防止受累器官的黏膜发生不可逆损伤。2013WAO SLIT Position Paper指出在呼吸道变应性疾病的治疗策略中， SLIT应作为初始、早期的治疗手段应用于临床，不以药物治疗失败为前提 。发展历史儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 l 免疫治疗疗程 3 5年，可改善哮喘症状、减少缓解药物应用需求、降低吸入糖皮质激素的每日需用剂量、减少急性哮喘发作l 在疾病过程的 早期开始治疗 可能改变其长期病程，预防新增致敏变应原 2016年，儿童支气管哮喘诊断与防治指南： 免疫治疗是目前可能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法。儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 AIT纳入到 2017更新的哮喘防治指南 !GINA Update 2017 Global Initiative for AsthmaGINA 2017, Box 3-5 (1/8)SymptomsExacerbationsSide-effectsPatient satisfactionLung functionOther controller optionsRELIEVERREMEMBER TO. Provide guided self-management education (self-monitoring + written action plan + regular review) Treat modifiable risk factors and comorbidities, e.g. smoking, obesity, anxiety Advise about non-pharmacological therapies and strategies, e.g. physical activity, weight loss, avoidance of sensitizers where appropriate Consider stepping up if uncontrolled symptoms, exacerbations or risks, but check diagnosis, inhaler technique and adherence first Consider adding SLIT in adult HDM-sensitive patients with allergic rhinitis who have exacerbations despite ICS treatment, provided FEV1 is 70% predicted Consider stepping down if symptoms controlled for 3 months + low risk for exacerbations. Ceasing ICS is not advised.STEP 1 STEP 2 STEP 3STEP 4STEP 5Low dose ICSConsider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA)Low dose theophylline*Med/high dose ICSLow dose ICS+LTRA(or + theoph*)As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol#Low dose ICS/LABA*Med/high ICS/LABADiagnosisSymptom control 128(4):791-799.e6.2. Schmitt,J.et al,JACI 2015.大型回顾性队列研究：过敏性鼻炎 SIT显著降低哮喘发生风险 2孟鲁司特（ 525 vs 530）孟鲁司特SCIT（ 474 vs 348）孟鲁司特（ 1584 vs 1677）莫米松（ 783 vs 716）SCIT（ 349 vs 236）Meta分析： SIT较药物更好的控制过敏症状 1TSS，总状评分； TNSS，总鼻部症状评分； RCI，相对临床影响儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程儿童AIT获益2010年 ARIA指南 (修订版 )明确指出 2：1. Wallace et al. J ALLERGY CLIN IMMUNOL.2008;122(2):S1-S84.2. Jan L. Bro_ zek et al; J Allergy Clin Immunol;2010;126:466-76.3. 中国耳鼻咽喉头颈外科 .2015;22(8):379-404.2015年 过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识 32008年 AAAAI和 ACAAAI过敏性鼻炎诊断与治疗指南 1 特异性免疫治疗可以预防新过敏原致敏进展和降低过敏性鼻炎患者进展为哮喘的风险。 过敏性鼻炎进行特异性免疫疗法可以阻止儿童或成人患者进展为哮喘风险。皮下特异性免疫治疗 (SCIT)对儿童患者可以阻止过敏性鼻炎发展为哮喘，并避免不良反应，节约成本 。儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 内容提要内容提要一、概述 二、免疫机制和治疗途径三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程目前研究证实的AIT免疫应答机制1. J Allergy Clin Immunol 2007;119:881-91.2. 胡亚琼 .国际儿科学杂志 .2011;38(3):238-244.Th1/Th2细胞的平衡调节通过多次少剂量给予变应原，调节患者 Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡 ， 减少 IgE生成及其与肥大细胞的结合 ，阻断变应原诱导的变态反应的发生 。“ 封闭抗体 ” 与 “ 抗体竞争 ” 理论诱导机体产生特异性 IgG类循环抗体 ， sIgG与IgE竞争过敏原 ，阻断再次进入体内的变应原与肥大细胞或嗜 碱性粒细胞表面相应的 IgE结合，抑制免疫效应细胞的活化和炎症介质的释放，从而阻断 I型变态反应。此外，还有如下 SIT免疫应答机制研究热点：CD4+调节性 T(Treg)细胞亚群Th细胞家族的新成员一 Th17突状细胞 (DC)的免疫调节肥大细胞亚型与脱颗粒信号自身放大机制假说趋化因子的免疫调节Toll样受体 (TLR)蛋白酶活化受体 (PAR)儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 AIT治疗引起的免疫细胞治疗引起的免疫细胞及分子的变化及分子的变化J Allergy Clin Immunol 2016;137:358-68.儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 J Allergy Clin Immunol, 2014:133:621-31早期：肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱敏（ -）组胺释放（-）皮肤反应性（ -），个体耐受性（ +）中期：Treg（ +）Breg（ +）变应原特异性T细胞反应（ -）Th1/Th2失衡调节后期：炎症组织中肥大细胞、嗜酸性粒细胞数量及其介质释放能力（ -）AIT的免疫学机制的免疫学机制儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 AIT早初期，会出现 IgE一过性增高，与变应原自然暴露有关在 AIT进行的数月或数年中， IgE抗体水平呈现逐渐下降趋势因此，不推荐将 IgE浓度变化作为 AIT疗效评判指标“However, the changes in IgE levels cannot account for the diminished responsiveness to specific allergen caused by AIT because the decrease in serum IgE levels is late, relatively small, and poorly correlated with clinical improvement after AIT.”抑制 IgE合成 促进封闭抗体 IgG4 合成 (IgG4/IgE )J Allergy Clin Immunol, 2014:133:621-31AIT中的抗体水平变化中的抗体水平变化儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程仍需进一步明确SIT免疫应答机制EAACI（欧洲过敏及免疫学会）的总结报告“ 进一步明确 SIT免疫应答机制十分必要，这将改进疾病本身和治疗方案；只有这样， SIT才有可能从 “ 慢病管理 ” 的治疗模式转变为对过敏疾病的预防治疗。an EAACI position paper, in collaboration with EFAClin Transl Allergy. 2012 Nov 2;2(1):21. doi: 10.1186/2045-7022-2-21.儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 屋 尘螨变应 原 SQ治 疗产 生特异性 IgG4肖晓雄等 . J 中华临床免疫和变态反应杂志 2009;3:34-38儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 安脱达 SQ治 疗产 生特异性 IgG4Lai X et al. J International Archives of Allergy & Immunology, 2012, 160(1):37-46.安脱达 SQ治疗第 10周后 IgG4开始上升，并持续上升至第 2年，在第 3年保持高水平。儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程 What is new? First data on asthma prevention based on in