2016CSCO肺癌诊疗规范解读

中国临床肿瘤学会 CSCO原发性肺癌诊疗指南解读2016.V1杨衿记广东省肺癌研究所广东省医学科学院 258(1):243-53. National Lung Screening Trial Research Team, et al. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409.National Lung Screening Trial Research Team, et al. J Natl Cancer Inst. 2010 Dec 1;102(23):1771-9.6主要内容影像和分期诊断病理学诊断分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗随访7诊断手段 基本策略 可选策略形态学(常规 HE染色 )组织形态学明确小细胞 肺癌和 NSCLC；NSCLC需进一步明确鳞癌和腺癌 1,2细胞学 检查制作细胞蜡块；依据 2015版 WHO肺癌组织学分类1,2免疫组化 (染色 )形态学 不明确的 NSCLC,手 术标本使用一组抗体鉴别腺 癌、鳞癌 1,3；晚期活检病 例，尽可能使用 TTF-1、 P40两个免疫组化指标鉴别 腺癌或鳞癌 3,4小细胞癌标记物： CD56, Syno,CgA,TTF-1,CK,Ki-67；腺癌、鳞癌鉴别标记物： TTF-1，NapsinA, P40, CK5/6 (P63)病理学 诊 断总 体推荐上述 证 据 级别 全部 为 2A类证 据8细胞学标本诊断原则1 对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致 的FFPE细胞学蜡块2根据细胞学标本形态特点及 IHC染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞 来源判断 5-7，与组织标本诊断原则类似，此类标本应尽量减少使用 NSCLC-NOS的诊断。 细胞学 标本分型及来源判断所采用的 IHC染色指标及结果判读同组织学标本3 细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议 NSCLC细胞学标本病理分型不易 过于 细化 ，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或 NSCLC-无法分型等诊断，目前无需在此基础上进 一步分型及进行分化判断。 在细胞学标本不进行大细胞癌诊断 14 细胞学标本可以接受 “ 可见异型细胞 ” 病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但 应尽量减少此类诊断5 各种细胞学制片及 FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测 8, 9病理学诊断细 胞学 标 本 诊 断原 则9组织标 本 诊 断原 则1手 术标 本及活 检 小 标 本 诊 断 术语 依据 2015版 WHO肺癌分 类标 准， 见 附件 (病理 诊 断 )；手 术 切除 标 本 诊 断 报 告 应满 足 临 床分期及 诊 治需要。2临 床医生 应 用 “非 鳞 癌 ”界定数种 组织 学 类 型及治 疗 相似的一 组 患者，在病理 诊 断 报 告 中 应将 NSCLC分型 为 腺癌、 鳞 癌、 NSCLC-NOS及其他 类 型，不能 应 用 “非 鳞 癌 ”这 一 术语3 如果同 时 有 细 胞学 标 本及活 检标 本 时 ， 应结 合 观 察， 综 合两者做出更恰当 诊 断。4原位腺癌 (AIS)及微小浸 润 癌 (MIA)的 诊 断不能在小 标 本及 细 胞学 标 本完成， 术 中冰 冻 诊 断也有可能不准确。如果在小 标 本中没有看到浸 润 ， 应归为肿 瘤的 贴 壁生 长 方式，可 诊 断 为 腺癌 ，并 备 注不除外 AIS、 MIA或 贴 壁生 长 方式的浸 润 性腺癌 1。 3cm临 床表 现为 毛玻璃影 成分的肺 结节 手 术 切除 标 本 应 全部取材，方可 诊 断 AIS或 MIA。5手 术标 本腺癌需确定具体病理 亚 型及比例 (以 5%含量 递 增比例 )。按照各 亚 型所占比例从高至低依次列出。微乳 头 型腺癌及 实 体型腺癌未达 5%亦 应 列出。6腺 鳞 癌 诊 断具有 鳞 癌及腺癌形 态 学表 现 或免疫 组 化 标记显 示有两种 肿 瘤 类 型成分，每种 类 型至少占 10%以上。小 标 本及 细 胞学 标 本不能做出此 诊 断。病理学诊断组织标 本 诊 断原 则10病理学诊断组织标 本 诊 断原 则 （ 续 ）组织标 本 诊 断原 则 (续 )7 神 经 内分泌免疫 组 化 检测 只 应 用于 肿 瘤 细 胞形 态 学表 现 出神 经 内分泌特点的病例。8同一患者治 疗 后不同 时间 小 标 本活 检 病理 诊 断尽量避免使用 组织类 型之 间转 化的 诊 断 10， 如小 细胞癌，治 疗 后 转 化 为 非小 细 胞癌。此种情况不能除外小活 检标 本取材受限，未能 全面反映原 肿 瘤 组织 学 类 型，有可能原 肿 瘤是复合性小 细 胞癌，化 疗 后其中非小 细 胞癌 成分残留所致。9神 经 内分泌 肿 瘤 标记 物包括 CD56,Syn,CgA，在具有神 经 内分泌形 态 学特征基 础 上至少 有一种神 经 内分泌 标记 物明确阳性，神 经 内分泌 标记 阳性的 细 胞数 应 大于 10%肿 瘤 细 胞 量才可 诊 断神 经 内分泌 肿瘤。在少量 SCLC中可以不表达神 经 内分泌 标记 物， 结 合形 态 及 TTF-1弥漫阳性与 CK核旁点状阳性 颗 粒特点也有助于 SCLC的 诊 断 10。10怀 疑累及肺膜 时 ， 应进 行 弹 力 纤维 特殊染色 辅 助判断 11,12；特染 AB/PAS染色、粘液卡 红 染色 用于判断粘液分泌；腺癌 鉴别 指 标 ： TTF-1, Napsin-A； 鳞 癌： P40， P63, CK5/6， 注意 P63也可表达于部分肺腺癌中，相 对 来 讲 P40、 CK5/6对鳞 状 细 胞癌更特异 1-4。11对 于晚期 NSCLC患者小 标 本，尽可能少的使用免疫 组 化指 标 (TTF-1,P40)以 节 省 标 本 用于后 续 分子检测 1, 4,13。11主要内容影像和分期诊断病理学诊断分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗随访12分子分型 基本策略 可选策略晚期 NSCLC组织学诊断 后需保留足够组织 进行分子检测， 根据分子分型指导 治疗(2A类证据 )1-12非鳞癌 1-4,13,14-19： EGFR突变 ARMS检测(1类证据 )1-3,13 ALK融合 Ventana免疫组化检测 (1类证据 )6-11,14-19如果组织标本不足或难以获得，可 利用血浆游离 DNA ARMS法检测 EGFR突变(2B类证据 )20-23 ALK FISH或 RT-PCR检测 (1类证据 )14-15 ROS1融合基因检测 (2A类证据)10,11,16, 24-30鳞癌 EGFR ARMS检测 (2B类证据 )13分 子分型总 体推荐13主要内容影像和分期诊断病理学诊断分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗随访 NSCLC的治 疗 小 细 胞肺癌的治 疗141.IA、 IB期原发性 NSCLC的治疗2. IIA、 IIB期原发性 NSCLC的 治疗3. 可 手术 IIIA期原发性肺癌的治疗 4. 不可 手术 IIIA、 IIIB期原发性肺癌的 治疗5.IV期驱动基因阳性 NSCLC的 治疗EGFR突变 /ALK阳性6. IV期无驱动基因、非鳞癌 NSCLC的 治疗7.IV期无驱动基因、鳞癌的治疗8. IV期孤立性转移 NSCLC的治疗15 NSCLC的治 疗 NSCLC的治 疗16分 层 基本策略 可 选 策略一 线 治 疗 a,b,cPS=0-3d一代 EGFR-TK* (1类证 据 )1-7厄洛替尼、吉非替尼 +化 疗 (交替或同步 )(PS=01) (2A类证 据 )11含 铂 双 药 化 疗 或含 铂 双 药 化 疗+贝 伐珠 单 抗 (非 鳞 癌 ) (2A类证 据 )e5.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： 总 体推荐a. 驱动 基因阳性的 鳞 癌参照非 鳞 癌，本章 节 主要涉及多 发转 移患者， 单发转 移参考本指南其他相 应 章 节 。b. 确 诊 EGFR突 变 前由于各种原因接受了化 疗 的患者，在确 诊 EGFR突 变 后除推荐参考本指南 选择 EGFR-TKI外，也可在 疾病 进展或不能耐受当前治 疗 后参考本指南一 线 治 疗 。c. 部分患者确 诊 晚期 NSCLC后因 为 各种原因未能明确基因 类 型，一 线 接受化 疗 的患者 进 展后活 检 明确 诊 断 为 EGFR突 变 ， 治疗 参考本指南一 线 治 疗 。d. III期 临 床研究均入 组为 PS2， EGFR-TKI在一 线 EGFR突 变 且 PS=3分患者 仅 有 II期 临 床研究数据，具体 请 参考下述 讨 论 部分。e. 基于 经济 原因或患者个人意愿，可参考本指南无 驱动 基因、 IV期 NSCLC治 疗 部分。*一代 EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。吉非替尼和埃克替尼已 获 一 线 适 应 症，厄洛替尼的一 线 中国注册 研究已完成，等待 审 批。目前二代 EGFR-TKI阿法替尼已 经 被 FDA批准用于 19外 显 子缺失或 21L858R EGFR突 变 的 转 移性 NSCLC患者的一 线 治 疗 。17研究 治 疗 N PFSMok1 吉非替尼 vs卡 铂 /紫杉醇 1217 进 展或死亡 风险 比 0.48; 95% CI,0.36 - 0.64; P0.001Han2 吉非替尼 vs 顺铂 /吉西他 滨 309 中位 (月 )： 8.0 vs 6.3(P =0.086)Maemondo3 吉非替尼 vs 卡 铂 /紫杉醇 230 中位 (月 )： 10.8 vs 5.4(P0.001)Mitsudomi4 吉非替尼 vs 顺铂 /多西他 赛 172 中位 (月 )： 9.2 vs 6.3(P0.0001)EURTAC5 厄洛替尼 vs 铂为 基 础 的化 疗 174 中位 (月 )： 9.7 vs 5.2(P0.0001)OPTIMAL6 厄洛替尼 vs 卡 铂 /吉西他 滨 165 中位 (月 )： 13.1 vs 4.6(P0.0001)Wu7 厄洛替尼 vs 顺铂 /吉西他 滨 317 中位 (月 )： 11.0 vs 5.5 (P0.0001)EGFR突变患者一线治疗 ：一代 EGFR-TKI的地位5.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗多个随机对照研究显示，厄洛替尼或吉非替尼对比化疗可显著改善患者 的 PFS，且 3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了厄洛替尼和吉非替尼 在 EGFR突变晚期 NSCLC一线治疗的地位1. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 2. Han JY, et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1122-8.Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.5. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. 6. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42. 7. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.185.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： 二 代 EGFR-TKI VS.化 疗1. Sequist LV, et al1. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.2. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.LUX Lung31 、 LUX Lung62研究显示二代 EGFR-TKI阿法替尼相对化疗均显著提高 了 PFS(分别为 11.1月 vs.6.9月， P=0.001和 11.0vs.5.6月， P0.0001)LUX-LUNG7研究 PFS、 TTF和 ORR更新*未作多重比较校正 更新的阿法替尼对比吉非替尼的 ORR为 73% vs 56% (OR 2.12 95% CI 1.323.40, p=0.002) 阿法替尼对比吉非替尼中位 (95% CI) DoR为 10.1 (8.211.1) vs 8.3 (7.310.2)月TTF0 3 6 9 12 1815 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.20Estimated TTF probability160 148 133 113 91 68 56 48 40 29 25 19 16 7 6 1 0 0159 144 120 103 74 59 43 30 21 14 10 9 6 5 4 2 0 0No. at risk:阿法替尼吉非替尼时间 (月 )PFS (独立第三方审查 )时间 (月 )27.3%16.0%15.7%7.3%0 3 6 9 12 1815 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.20Estimated PFS probability160 142 113 94 67 47 34 26 20 13 10 8 4 3 0 0 0 0159 132 105 82 51 21 15 10 7 5 5 3 3 3 0 0 0 0No. at risk:阿法替尼吉非替尼阿法替尼 (n=160)吉非替尼(n=159) 中位 , 月 11.0 10.9HR (95% CI)p-value0.74 (0.570.95)0.0178*阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159) 中位 , 月 13.7 11.5HR (95% CI)p-value0.75 (0.600.94)0.0136*5.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： 二 代 EGFR-TKI VS.一代LUX-LUNG7总 患者人群和各亚组的 OS 中位随访时间 42.6月 (截至 2016/04/08)156 153 148 139 125 111 104 94 81 74 61 50 36 30 12 2 0153 148 142 133 119 105 90 80 71 62 56 48 44 27 7 0 0No. at risk:分组因素 N HR (95% CI)所有患者 319 0.86 (0.661.12)EGFR突变 L858RDel191331860.91 (0.621.36)0.83 (0.581.17)脑转移 无有268510.81 (0.611.07)1.16 (0.612.21)基线ECOG评分01982211.32 (0.802.18)0.75 (0.551.02)性别 男女1221970.80 (0.531.21)0.88 (0.631.24)年龄 65岁65岁1771420.66 (0.460.94)1.22 (0.821.81)种族 非亚洲人亚洲人1371820.78 (0.521.17)0.95 (0.671.33)吸烟史 从不吸烟戒烟（轻度吸烟）吸烟或其他戒烟者21240670.92 (0.671.28)1.12 (0.552.28)0.63 (0.361.11)AfatinibGefitinib阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159) 中位 , 月 27.9 24.5HR (95% CI)p-value0.86 (0.661.12)0.2580阿法替尼更优 吉非替尼更优41/4 11.00.2Estimated OS probability时间 (月 )0 3 6 9 12 1815 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 5101601595.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： 二 代 EGFR-TKI VS.一代LUX-LUNG7不同 EGFR突变亚型的 OSDel19时间 (月 )1.00.20Estimated OS probabilityNo. at risk:0 6 12 18 24 30 36 42 4893 88 82 68 61 50 35 20 193 86 79 66 52 39 29 17 0阿法替尼吉非替尼阿法替尼n=93吉非替尼n=93中位 , 月 30.7 26.4HR (95% CI)p-value0.83 (0.581.17)0.2841L858R1.00.20Estimated OS probabilityNo. at risk:阿法替尼吉非替尼67 65 57 43 33 24 15 10 166 62 54 39 28 23 19 10 0阿法替尼n=67吉非替尼n=66 中位 , 月 25.0 21.2HR (95% CI)p-value0.91 (0.621.36)0.65850 6 12 18 24 30 36 42 48时间 (月 )5.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： 二 代 EGFR-TKI VS.一代Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):777-865.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： TKI 基 础 上 联 合化 疗EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位 PFS和 OS均显著优于 单纯 化疗 (中位 PFS： 16.8月 vs.6.9月， P0.001；中位 OS： 31.4月 vs.20.6， P=0.0092)11联合 治疗组的中位 PFS和 OS也较单药 EGFR-TKI历史数据有提高23CTONG1509研究贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗伴有 EGFR突变的晚期非 鳞NSCLC的 III期随机对照研究5.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗EGFR突 变 患者一 线 治 疗 ： TKI 基 础 上 联 合 贝 伐珠 单抗/ct2/show/NCT02759614?term=CTONG+15097(12):1807-14. 2. Conforti F, et al. Lung Cancer. 2013 Sep;81(3):440-4.3. Shukuya T, et al. Lung Cancer. 2011 Dec;74(3):457-61. 4. Yu HA, et al. J Thorac Oncol. 2013 Mar;8(3):346-51.5. Hong SH, et al. Lung Cancer 2013; 80(Suppl 1):S35. 6. Parra HJS, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(6 Suppl 2):S1254.265.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗突变患者耐药 后缓慢进展：继续使用 TKI仍获益ASPIRATION：进展后继续厄洛替尼可延长 PFS 接受 进 展后厄洛替尼治 疗 的患者 (n=93) PFS1为 11.0月； PFS2较 PFS1延长 3.1月 RECIST PD后持 续 厄洛替尼治 疗 可将 PFS延 长 3.1月 ， 没有出 现 新的不良事件Park K, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.275.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗突变患者耐药 后缓慢进展：化疗基础上继续使用 EGFR-TKI对于 EGFR-TKI耐药的患者，化疗目前仍为经典治疗选择。 在化疗的基础上继续使用 EGFR-TKI是否能为进一步获益尚有争议， IMPRESS研究 1,2 在 EGFR突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效， 全组患者 PFS并无显著差异1. Soria JC, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8.2. Soria JC, et al. 2015 WCLC Oral17.08.285.IV期 驱动 基因阳性 NSCLC的治 疗突变患者耐药 后治疗：三代 EGFR-TKI 奥希替尼 AURA剂量扩展研究 (N=201): ORR (by BICR) ： 62%, mPFS 12.3 m， mDoR 15.2 m AURA2 (N=210): ORR (by BICR) ： 70%, mPFS： 9.9 m， mDoR： 11.4 mAURA3是第一 个 对比 三代 EGFR-TKI（ 奥希替 尼 ）和铂 类双药化疗 治疗一线EGFR-TKI耐药后伴 EGFR-T790M阳性 的 NSCLC 随机 III期临床研究。 奥希替尼是一种口服，不可逆，对中枢神经系统有效，同时对 EGFR敏感突变和 EGFRT790M耐药突变高选择性药物 1-2。 前期 全球 II期试验证实 奥希替 尼 80mg QD 对 EGFR-TKI 治疗后耐药伴 EGFR T790M阳性 NSCLC有很强的临床疗效和较少的不良反应 3,41. Cross et al. Cancer Discov2014;4:104661; 2. Ballard et al. ClinCancer Res 2016;22:513040; 3. Yang et al. AURA extension manuscript in preparation; 4. Goss et al. Lancet Oncol2016 ePubahead of printAURA extension: NCT01802632; AURA2: NCT02094261; AURA3: NCT02151981BICR, Blinded Independent Central Review; CNS, central nervous system; DoR, duration of response; EGFR, epidermal growth factor receptor; ORR, objective response rate; NSCLC, non-small cell lung cancer; PFS, progression-free survival; QD, once daily; TKI, tyrosine kinase inhibitor29入组标准 18岁（日本 20岁） 局部进展或转移性 NSCLC 一线 EGFR-TKI治疗后进展 进展后组织活检并中心确认 T790M突变（采用 cobas EGFR突变检测） WHO 评分 0或 1 进展后没有接受其他治疗 一线 EGFR-TKI治疗前 6个月内没有接受辅助或新辅助化疗 允许稳定的无症状脑转移根据种族：亚洲、非亚洲随机分层每 6周用 RECIST v1.1评估直到进展假设统计学显著性界值设 为双侧 5时 HR=0.67，总计出现 221例进展或死亡事件时，有 80的 power拒绝两治疗组间 没有显著性差异 的假设R2:1奥希替 尼（ n=279)80mg po.QD铂类 -培美曲塞（ n=140）培美曲塞 500mg/m2+ 卡铂 AUC 5或 顺铂 75mg/m2 q3w最多 6个周期可选培美曲塞维持治疗 主要终点： PFS （研究者评估 RECISTv 1.1) 次要终点 OS ORR DOR DCR 肿瘤缩小 独立评估委员会（ BICR）评