药品注册CTD格式申报资料培训

药品注册的 CTD格式文件陆鹏 2018/7/17 CDE: CENTER FOR DRUG EVALUATION药品审批中心 / CTD: Common Technical Document通用 技术 文件CTD文件是国际 公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。背景 ICH: 为协调统一 ICH地区注册申报资料的格式而制定 ; 形成时间： 2000年 11月起草， 2002年 9月修订发布（ ICH M4） ; 国际地位：2003年 7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；FDA强烈推荐采用 CTD格式提交 NDAs（ 新药申请） 资 料；加拿大、澳大利亚等非 ICH成员国均接受 CTD格式的申报资料； 中国药品注册 CTD资料的实施：2010年 09月 25日 发布执行国食药监注 2010387号 -“ 关于按 CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 ”与国外的 CTD资料大同下有显著不同 由五大模块构成； 模块 1具有地区特异性，模块 2、 3、 4和 5在各个地区是统一的 。M1是各个地区行政方面的文件M2是药品质量、非临床研究以及临床研究方面的总结和概述M3是药品质量方面的文件M4是非临床实验文件M5是药品临床试验方面的文件结构3.2 药学研究信息3.2.S 原料药3.2.P 制剂 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 稳定性结构1 说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。2 如附带专用溶剂，列出专用溶剂的处方。3 说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.1剂型及产品 组成 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料 /容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2 产品 开发u 3.2.P.2 产品开发：以仿制药为例：简要说明产品开发目标 -是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的分祈认识，保证药品质量、安全性和有效性。 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药1.与生产及制剂性能相关的关键理化特性 -处方前研究的内容性状、溶解性、晶型、密度、熔点、吸湿性、稳定性、杂质谱研究等2.原辅料相容性 3.2.P.2.1.2 辅料1.辅料种类的选择依据2.辅料等级的选择依据3.辅料用量的选择依据3.2.P.2 产品 开发 3.2.P.2.2 制剂研究： 3.2.P.2.2.1 处方开发过程：1.原研制剂分析产品信息、临床特征、溶出测定、崩解、含量、杂质、水分等2.目标药品的质量 概况3.处方筛选和 优化 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性工艺确定批次样品的质量研究及与对照制剂的对比 3.2.P.2.3 生产工艺的开发：小试工艺研究、放大工艺研究、生产工艺变化和汇总、依据 3.2.P.2.4 包装材料 /容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制工艺流程图、工艺描述、主要生产设备、大生产拟定规模及依据 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.3.6 临床试验 /BE试验样品的生产情况3.2.P.3 生产3.2.P.4 原辅料的控制成分 生 产 商 批准文号 质 量 标 准工 艺过 程中溶 剂 的使用与去除按下表提供相关信息 及检测结果 ： 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析 方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.5 制剂的质量控制质量控制中的样品检测数据只是注册批（不一定只限于 3批），之前的检测数据全部放在工艺研究中，作为工艺研究成熟度的 证据。 3.2.P.5.1 质量标准按下表方式提供质量标准：性状、鉴别、含量、降解产物、溶出度、含量均匀度 /装量差异、残留溶剂、水分、粒度分布、微生物限度等。-CTD格式质量标准； 中国药典格式 质量标准； 与药典标准的 对比*质控水平应不低于国内外同（类）品种法定标准（进口标准 +药典标准 ）*方法学验证应该在注册批制备之前完成，应 GMP要求在正式生产样品之前必须有工艺操作规程和质量控制的 操作规程（ SOP ）。3.2.P.5 制剂的质量控制检查项目 方法（列明方法的编号） 放行标准限度 货架期标准限度性状鉴别 3.2.P.5.2 分析 方法提供质量标准中 各项目方法的 具体内容。方法建立依据：与药典方法 /进口标准方法的对比，比较异同，说明原因 3.2.P.5.3 分析 方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 、 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 、 化学药物杂质研究技术指导原则 、 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱 。与原料药的对比；与药典标准 、进口标准 的对比：如不 一致，一定要有充分的研究资料证明，否则不予 认可；以表格形式整理验证 结果 ；验证 报告 详细内容。3.2.P.5 制剂的质量控制依据和研究思路：（ 1）列表对比、分析各国药典等各种标准、文献的 方法。（ 2）提出研究思路和 设计方案：如果 研发过程中根据研究不同阶段或发现的问题，多次改变色谱条件和方法，则列表说明各时间段、研究工作所对应的检测方法，改变的原因、优缺点 。（ 3）降解研究：破坏 试验不是所有条件均要达到主峰下降 10-20%的要求 ， 但至少要有条件可以达到破坏要求。（ 4）质量守恒：是 指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度 -通常为 5%。（ 5） 杂质限度的 确定：新药 需要根据药理毒理和临床试验来最终 确定；仿制药可以依据上市药的文献资料、 ICH相关指导原则、与上市药的对比研究、 自制样品的全面研究情况等综合分析确定。（ 6）杂质 谱 对比：与原研或国际公认上市药（ FDA可查询）近期出厂和近效期的样品，与本品 0时、加速 6个月、以及其它适宜的样品进行对比。需要通过杂质标准品的 保留时间、纯度和紫外扫描 ，与样品中杂质的出峰 位置和纯度 检测对比，及结构鉴定等 方式确证。3.2.P.5.3 分析 方法的验证 3.2.P.5.3.1 有关物质分析方法的验证 3.2.P.5.3.2 基因 毒 杂质方法 学验证 3.2.P.5.3.3 溶出度 方法学 验证 (放行介质、多介质 ) 3.2.P.5.3.4 溶 出仪机械 验证 3.2.P.5.3.5 含量分析方法验证 3.2.P.5.3.6 微生物 限度方法学验证结果3.2.P.5.3 分析 方法的验证 溶出度方法学验证溶出度结果包括两部分：1.溶出数据2.整个过程中的状态和现象通常观察到的现象包括，但不限于以下内容： 片剂 /胶囊的崩散时间、状态，是成为颗粒还是粉末，是崩解还是溶蚀；颗粒在整个容器内的分布均匀性情况。可能出现以下状态：颗粒附着到容器的两侧，篮下或者桨下有锥型堆积物，薄膜衣片粘在杯壁，和 /或偏离中心的堆状物形成；颗粒或粉末均匀 /或者不均匀地漂散在介质内，或是在杯底部转动。 气泡在容器内或装置上或单片制剂上。 制剂是位于杯中心还是偏离中心，如果偏离中心，它是否粘在那里，还是在介质中飘动或者旋转，或与桨叶发生碰撞。3.2.P.5.3 分析 方法的验证 溶出度方法学验证2.整个过程中的状态和现象通常观察到的现象包括，但不限于以下内容： 围绕胶囊内容物形成薄膜或类似的结构，如透明囊或橡皮囊；囊壳溶解物是否堵塞转蓝出气孔。 在溶出介质表面，存在大量的漂浮颗粒或块状物。 制剂的崩解速度。例如，在一定的时间范围内，制剂是崩解还是以颗粒逐步层层脱落的方式崩散、或者是逐步溶蚀。 包衣膜或肠溶性产品的复杂崩解 /或溶解。例如，出现部分裂口和分裂（类似于翻盖），伴随气泡和辅料的释放；耐酸过程中制剂是否变色（拉唑类耐酸过程中常常变色），肠溶层是被溶解还是被撑破 。 试验结束后，颗粒粘附于桨上或篮内。只有在制剂溶出过程中的现象状态与原研参比品一致的情况下，才有可能进行溶出曲线的一致性对比3.2.P.5.3 分析 方法的验证 溶出度方法学验证 有区分力的溶出介质在适当条件下，介质不满足漏槽条件也是可以接受的，但要满足条件 ：必须保证药物能够完全溶出 -至少达到 85%以上，一般要达到 95%以上，否则无法说明是溶解度原因还是制剂因素导致未溶出 实验仪器、装置的检查和校正 对照制剂1.对照制剂结果不稳定：批内不一致：质量有问题 /临床需要 比他好即可；批间不一致：跟大部分一致的批次或中间的曲线比；2.购买近期上市品至少 3批以上，比较其溶出曲线的均一性；近效期批次至少 1批以上，考察时间对溶出曲线的影响情况3.至少有 3批以上大生产线样品（批量至少 10万个单位以上）与对照制剂进行对比3.2.P.5.3 分析 方法的验证 提供不少于连续三批产品的检验报告 提供批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、 试制地点、用途等） 批检验报告应按放行标准检验 该报告是由生产企业质量部出具 要对报告结果进行分析评价3.2.P.5.4 批检验报告以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。3.2.P.5.5.1杂质分析一览表1.内容：名称、结构式、杂质溯源、是否定入质量标准、杂质控制策略（原料药、制剂）2.分析来源：中间体、副产物、降解产物、在工艺中产生、物料引入等；3.对于已知杂质需提供结构确证资料：购买证据、结构确证、标定报告 ；4.与原研药进行杂质谱对比研究。3.2.P.5.5 杂质分析杂质谱分析：制剂的杂质限度报告限度（ Reporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度（ Identification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度（ Qualification Threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。3.2.P.5.5 杂质分析杂质谱分析：杂质谱是指包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。明确杂质的来源、去向和清除：通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。与原研药进行杂质谱对比研究：1.分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比；2.主要是对高于质控限度的杂质严格控制，低的可以不一致；3.如出现高于质控限度以上的杂质（已知或未知），且原研药无此杂质，则不可接受；解决措施：使用各种方式去除该杂质；进行毒理学和临床试验（不推荐）。4.如有高于质控限度的杂质（已知或未知），研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性差异，则可以接受；5.有显著性差异，则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.5.1杂质分析一览表3.2.P.5.5.2原料药中 杂质分 析与药典标准的异同、对比、说明3.2.P.5.5.3制剂中 杂质分 析1.来源于原料药的工艺杂质和降解杂质：注册批样品杂质检测结果与原料药对应批次杂质结果对比2.制剂中的元素杂质3.来源于辅料的杂质3.2.P.5.5.4基因毒性杂质评估来源、限度计算、控制方式、样品检测3.2.P.5.5 杂质分析1.简述质量标准制定依据 :参考药典和进口标准，结合自制和原研样品实际检测结果，以及自制样品的稳定性结果；2.对注册批样品与原研药品进行质量对比研究，提供相关研究结果。3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品对照品药典对照品：来源、批号、照片。自制对照品：标定赋值，结构确证，制备工艺。外购标准品：标定报告，结构确证3.2.P.7 稳定性稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结1.样品信息汇总2.研究内容常规稳定性考察：影响因素实验、加速实验、中间条件实验、长期实验、其他实验；使用中产品稳定