染色体畸变的类型和形成机理打印版

龙志高龙志高（QQ群群 169577143）中南大学湘雅医院产前诊断中心中南大学湘雅医院产前诊断中心医学遗传国家重点实验室医学遗传国家重点实验室湖南家辉遗传专科医院湖南家辉遗传专科医院染色体是细胞核的主要成分（染色体是细胞核的主要成分（ 1）示光学显微镜下所见的示光学显微镜下所见的人细胞核照片人细胞核照片 示电子显微镜下所见的示电子显微镜下所见的人体淋巴细胞的细胞核照片人体淋巴细胞的细胞核照片 可见染色质丝可见染色质丝电子显微镜下电子显微镜下的中期染色体的中期染色体染色体是细胞核的主要成分（染色体是细胞核的主要成分（ 2）示染色质丝的电子显微镜照片示染色质丝的电子显微镜照片 由成串的核小体组成由成串的核小体组成示示 21号号中期染色中期染色体的光学体的光学和电子显和电子显微照片微照片 染色体畸变分类染色体畸变分类染色体畸变染色体畸变染色体数目异常染色体数目异常 染色体结构畸变染色体结构畸变缺失缺失 倒位倒位重复重复非整倍性改变非整倍性改变整倍性改变整倍性改变 易位易位单倍体单倍体三倍体三倍体亚二倍体亚二倍体超二倍体超二倍体单体型单体型三体型三体型移位移位转位转位环状染色体环状染色体等臂染色体等臂染色体双着丝粒染色双着丝粒染色其他其他插入插入一、染色体数目异常一、染色体数目异常由于每一号染色体有三条，在减数分裂中不能正常配对，故性腺不发育由于每一号染色体有三条，在减数分裂中不能正常配对，故性腺不发育1、整倍体异常、整倍体异常整倍性改变的机制整倍性改变的机制双雄受精：双雄受精：一个正常卵子两个正常精子，产生一个三倍体的合子。一个正常卵子两个正常精子，产生一个三倍体的合子。双雌受精：双雌受精：一个二倍体的异常卵子一个正常的精子，产生一个三倍体的合子一个二倍体的异常卵子一个正常的精子，产生一个三倍体的合子。 核内复制核内复制 :DNA复制两次，细胞仅分裂一次，是肿瘤细胞常见的染色体异常特征复制两次，细胞仅分裂一次，是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。之一。 核内有丝分裂核内有丝分裂 :分裂中期细胞未能进入后期和末期，即分裂中期细胞未能进入后期和末期，即 DNA复制一次而细胞未分裂。复制一次而细胞未分裂。双雄受精和双雌受精双雄受精和双雌受精发生率：发生率： 新生儿的新生儿的 DS发生率约为发生率约为 1/1000 2/1000。表型特征：表型特征： 主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容。主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容。机制：机制： 发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大，胎儿为发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大，胎儿为 21三体的可能性增加。三体的可能性增加。2、非整倍体异常、非整倍体异常Downs 综合征综合征 或或 21 三体综合征三体综合征发生率发生率 ： 在新生女婴中约为在新生女婴中约为 1/5000 临床表现临床表现 ： 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（典型患者以性发育幼稚、身材矮小（ 120-140cm左右）、左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。机制：机制： 大多由于大多由于 X染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一条胎期流产，少数存活。由于缺少一条 X染色体，具有性腺发育不全等临床染色体，具有性腺发育不全等临床症状。症状。 45,X（ Turner综合征）综合征）发生率发生率 ： 在男性人群中的患病率为在男性人群中的患病率为 1/600 临床表现临床表现 ： 身材高大、细长、下肢较长。青春期后第二性征发育异常：小身材高大、细长、下肢较长。青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育。通常为不育，并因此就诊。发育。通常为不育，并因此就诊。47,XXY（ Klinefelters 综合征）综合征）机制：机制： 人卵子或精子在发生过程中，要经过减数分裂。若在减数分裂中精人卵子或精子在发生过程中，要经过减数分裂。若在减数分裂中精母与卵母细胞的性染色体未分离，受精后形成的合子就会有额外的母与卵母细胞的性染色体未分离，受精后形成的合子就会有额外的 X染色体染色体，形成，形成 XXY, 此额外的此额外的 X染色体，可来自卵子或精子。此外受精卵在卵裂过程染色体，可来自卵子或精子。此外受精卵在卵裂过程中中 X不分离，也可出现额外的不分离，也可出现额外的 X染色体。染色体。 性染色体综合征性染色体综合征综合征名称综合征名称 首报作者及年限首报作者及年限 典型核型典型核型 生存期生存期 Turner(特纳特纳 )综合征综合征 Tuner(1938) 45,X 等等 大部分可活到成年大部分可活到成年 Super female(超超 X) 综合征综合征 Jacobs, et al(1959) 47,XXX 等等 生存期正常生存期正常 ， 有的生育正常有的生育正常 Klinefelter s(克氏克氏 )综合征综合征 Klinefelter(1942) 47,XXY 等等 一般能活到成年一般能活到成年 超超 Y 综合征综合征 Sandberg, et al(1961) 47,XYY 生存期和生育正常生存期和生育正常 Mosaics(嵌合体嵌合体 ) Grace, et al(1970) 46,XX/47,XXY 等等 一般生存期正常一般生存期正常 Chimaera(开米拉开米拉 ) Gartler, et al(1962) 46,XX/46,XY 等等 一般生存期正常一般生存期正常 非整倍体类型非整倍体类型1、亚二倍体型、亚二倍体型 2、超二倍体型、超二倍体型 3、单体型、三体型、单体型、三体型非整倍体改变的产生机制非整倍体改变的产生机制染色体不分离（ non-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 染色体丢失（ chromosome loss）又称染色体分裂后期延滞（又称染色体分裂后期延滞（ anaphase lag），在细胞有丝分裂过），在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。a 减数分裂减数分裂 I同源染色体不分离；同源染色体不分离；b 减数分裂减数分裂 II姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离二、染色体结构异常二、染色体结构异常染色体结构异常发生机制染色体结构异常发生机制基本机制：基本机制：染色体断裂染色体断裂 断裂片断重接断裂片断重接重合：重合： 断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常，不引起遗传效应。复正常，不引起遗传效应。 染色体重排：染色体重排： 断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染色体结构畸变。引起染色体结构畸变。1、 缺失缺失末端缺失（末端缺失（ terminal deletion）染色体的臂发生断裂后，未发生染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。相连而丢失。中间缺失（中间缺失（ interstitial deletion）一条染色体的同一臂上发生了两一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。其余的两个断片重接。 缺失（缺失（ deletion）染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。2、 重复重复重复（重复（ duplication）：）： 一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。多了一份或几份。原因：原因：1、同源染色体之间的不等交换、同源染色体之间的不等交换 2、染色单体之间的不等交换、染色单体之间的不等交换 3、染色体片段的插入等、染色体片段的插入等类型：类型： (1) 串联重复串联重复 （ tandem duplication，顺接重复）：重复片段紧接在固，顺接重复）：重复片段紧接在固有的区段之后，而且两者的基因顺序一致。有的区段之后，而且两者的基因顺序一致。 (2) 倒位串联重复倒位串联重复 （ reverse duplication，反向串联重复，反接重复，反向串联重复，反接重复）：重复片段接在固有区段之后，但基因顺序正好相反。）：重复片段接在固有区段之后，但基因顺序正好相反。(3) 移位重复移位重复 （ displaced duplication）：重复片断插在与固有区段）：重复片断插在与固有区段不相连的其它位置上。不相连的其它位置上。3、 易位易位复杂易位复杂易位3条或条或 3条以上染色体同时发生一次断裂并变位重接，形成具条以上染色体同时发生一次断裂并变位重接，形成具有结构重排的染色体有结构重排的染色体 。常见的易位类型：常见的易位类型：相互易位；整臂易位；插入易位相互易位；整臂易位；插入易位易位易位 （ translocation）两条染色体同时发生一次断两条染色体同时发生一次断裂并变位重接，形成两条结构裂并变位重接，形成两条结构重排的染色体。重排的染色体。在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成 四四射体射体 。经。经 相间分离相间分离 、 邻位邻位 -1分离分离 、 邻位邻位 -2分离分离 、 3:1分离分离 等几种分离方等几种分离方式，至少可以形成式，至少可以形成 18种类型的配子种类型的配子 ，它们分别与正常配子结合，形成，它们分别与正常配子结合，形成18种合子种合子 ，其中仅有，其中仅有 1种为正常者种为正常者 ， 1种种 为表型正常的易位为表型正常的易位 携带者携带者 ，其，其余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。同源染色体间的相互易位携带者在配子形成的减数分裂中，则可同源染色体间的相互易位携带者在配子形成的减数分裂中，则可形成易位环。经过在易位环内的奇数交换，可形成形成易位环。经过在易位环内的奇数交换，可形成 4种类型种类型 的配子。其的配子。其中中 1种种 为为 正常正常 配子，可形成正常的后代；配子，可形成正常的后代； 1种部分缺失种部分缺失 配子；配子； 2种部分重种部分重复复 配子。配子。非同源染色体间相互易位携带者的遗传非同源染色体间相互易位携带者的遗传同源染色体间相互易位携带者的遗传同源染色体间相互易位携带者的遗传整臂易位：整臂易位：发生机理：发生机理： 两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换(A非同源整臂易位非同源整臂易位 B同源整臂易位同源整臂易位 )同源的整臂易位 染色体在减数分裂中可能形成的具24条染色体的配子类型。同源染色体间整臂易位携带者的遗传同源染色体间整臂易位携带者的遗传罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位（罗伯逊易位（ Robertsonian translocation）又称着丝粒融合（又称着丝粒融合（ centric fusion）近端着丝粒染色体的一种易位形式。近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由异染色质构体因缺乏着丝粒结构或者完全由异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。成，往往在第二次分裂时丢失。发生率发生率 : 1/100新生活婴新生活婴高发原因：高发原因： 一般认为人群中罗伯逊易位发生率高的原因与一般认为人群中罗伯逊易位发生率高的原因与 D、 G组染色体短臂的核仁组织区的重复组染色体短臂的核仁组织区的重复 DNA序列序列 r-DNA区在间期参与核仁区在间期参与核仁的形成有关。的形成有关。人类人类 D组（组（ 13、 14、 15）、）、 G组（组（ 21、 22）和）和 Y染色体染色体为近端着丝点染色体。为近端着丝点染色体。非同源罗伯逊易位携带者的遗传非同源罗伯逊易位携带者的遗传后代有后代有 2/3的可能性为三体型或单体型患者，有的可能性为三体型或单体型患者，有 1/6的可能性是的可能性是携带者，携带者， 1/6的可能性为正常者。的可能性为正常者。同源罗伯逊易位携带者的遗传同源罗伯逊易位携带者的遗传同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成 2条独立的染色体而形成条独立的染色体而形成带有带有 23条正常染色体的配子，产生正常的后代。条正常染色体的配子，产生正常的后代。 罗伯逊易位携带者的遗传罗伯逊易位携带者的遗传4、倒位、倒位倒位（倒位（ inversion）概念概念某一染色体同时发生两处断裂，其中间某一染色体同时发生两处断裂，其中间节段与两端节段变位重接。节段与两端节段变位重接。分类分类臂内倒位：臂内倒位： 断裂重接发生在同一臂内。断裂重接发生在同一臂内。臂间倒位：臂间倒位： 断裂重接发生在两臂。断裂重接发生在两臂。世界已报道世界已报道臂内倒位臂内倒位 23种，臂间倒位种，臂间倒位 214种。种。9号染色体号染色体46,XX, inv(9)(p11q13) 臂间倒位发病率高达臂间倒位发病率高达 1%。 夏家辉夏家辉院士调查发现院士调查发现 我国人群我国人群 9号染色体臂间倒位发病率为号染色体臂间倒位发病率为 0.82%9号染色体倒位核型图 (左边为 G显带，右边为 C显带）倒位携带者配子形成倒位携带者配子形成 臂间倒位臂间倒位 配子形成机制配子形成机制A 正常、正常、 B部分重复和缺失、部分重复和缺