质量风险管理与药品检查

CCD药 品 认证 管理中心质量风险管理与药品检查孙京林药 品 认证 管理中心v质量风险管理v质量风险管理与药品检查药 品 认证 管理中心v 产品（药品）的质量维护贯穿整个 生命周期v 与药品质量相关的属性始终与 临床试验所用样品相一致产品（药品）质量药 品 认证 管理中心4药品生命周期中的风险管理研究临床前 临床 上市质量ICH Q9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止药 品 认证 管理中心质量风险管理 (QRM)定义：v在整个产品生命周期 中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药 品 认证 管理中心药品 GMP（ 2010年修订）第四节 质量风险管理v 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。v 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。v 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。 质量风险管理 (QRM)药 品 认证 管理中心危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。药 品 认证 管理中心风险定义：v风险是危害 发生的可能性 及危害的 严重性 的集合体。 可能性：危害的可能性 /频率。 严重性：危害的后果的严重程度。药 品 认证 管理中心可能性高中低风险严重性风险=可能性x 严重性阶段 1: 风险要素药 品 认证 管理中心阶段 2: 风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险 = 可能性 X 严严 重性重性R=P X S低可测性高风险高可测性低风险药 品 认证 管理中心可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生的概率高 危害很可能发生中 危害可能发生低 危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重 GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微 GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高 通过控制很可能检测出危害或其影响。中 通过控制可能检测出危害或其影响。低 通过控制不太可能检测出危害或其影响。无 无适当的检测控制手段质量风险管理程序启 动质 量 风险 管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出 /结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价 Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通药 品 认证 管理中心风险评估 -定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。药 品 认证 管理中心风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估药 品 认证 管理中心风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制药 品 认证 管理中心风险沟通质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通药 品 认证 管理中心风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出 /结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾药 品 认证 管理中心风险回顾风险事件质量风险管理程序应对风险管理程序的输出 /结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等 计划内计划外风险回顾药 品 认证 管理中心l 基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图）l 故障模式与影响分析 (FMEA)l 故障模式、影响及严重性分析 (FMECA)l 故障树分析 (FTA)l 危害分析及关键控制点 (HACCP)l 危害可操作性分析 (HAZOP)l 初步危害分析 (PHA)l 风险分级和过滤l 其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具药 品 认证 管理中心20质量风险管理工具：流程图v用图表现一个过程v在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes药 品 认证 管理中心21质量风险管理工具：检查表v 呈现有效信息、清晰的格式v 可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？药 品 认证 管理中心22质量风险管理工具：过程图配料终混 沸螣 床干燥器包衣压片 包装 整粒混合 过筛 过筛Air空气Scale药 品 认证 管理中心23v片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子硬度干燥 磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者 r温度 /湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度 n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间 温度相对湿度气流振荡周期 过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗 e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）药 品 认证 管理中心定性风险优先等级风险类别定义/等级低 中 高严重性 对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性 很少发生 零星发生 经常发生可发现性 明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因药 品 认证 管理中心定量分级 RPN风险优先数量等级判定危害 :无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围1-10RPNx严重性 x 发生的可能性 可测性 0-1000RPN范围药 品 认证 管理中心RPN:风险优先数量等级判定v RPN :计算这条分装线的每个操作v危害 : 可能无法确保无菌操作测量范围1-10RPNx严重性 x 发生的可能性 可测性 100RPN范围药 品 认证 管理中心v危害性 : 最高 10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响v 发生的可能性 : 在 A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞- 频繁 = 每小时大于 1次 8 -10- 较小的频率 = 每小时少于 1次 4 -7- 不频繁 = 每班少于一次 1 -3v可发现性 : 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险- 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10- 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7- 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3RPN:风险优先数量等级判定药 品 认证 管理中心风险评估v 确定问题 : 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据v 风险鉴定 : 对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。v风险分析 : 严重性 , 发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然 )药 品 认证 管理中心l三个风险等级用于评价判定总体 RPR, 并输入 RPR 一栏中， 并决定是否接受风险 (不包含降低风险 ) 填写在 risk accepted 一栏中可发现性低发现失败的机()率高