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文档简介
慢性乙型肝炎抗病毒慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状治疗的现状HBV感染的流行情况感染的流行情况全世界 HBV 带毒者 : 3.5亿中国 HBV带毒者 : 1.2亿 慢性乙型肝炎 : 3 000 万 10%20%可发展为肝硬化 1% 5%可发展为肝癌病毒清除与血清转换病毒清除与血清转换l 慢性慢性 HBV感染可以分为三个连续性的阶感染可以分为三个连续性的阶段段 (I) 免疫耐受期;免疫耐受期;(ii) 免疫清除期;免疫清除期;(iii)后期后期l 在免疫清除期,可能最终出现乙肝病毒在免疫清除期,可能最终出现乙肝病毒 e抗原(抗原( HBeAg) 血清转换血清转换l 血清转换一般伴有临床缓解血清转换一般伴有临床缓解l 病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病进展病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病进展的关键因素。的关键因素。慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的基本治疗原则慢性乙型肝炎的基本治疗原则l 适时、合理的抗病毒治疗适时、合理的抗病毒治疗l 调节免疫调节免疫l 促进肝细胞的修复与再生促进肝细胞的修复与再生l 减少并发症的发生减少并发症的发生慢性乙肝抗慢性乙肝抗 HBV治疗治疗的重要性和必要性的重要性和必要性 抑制抑制 HBV复制复制 改善肝功能和肝脏病变改善肝功能和肝脏病变 减少肝炎病情复发减少肝炎病情复发 减少肝硬化和肝癌的发生减少肝硬化和肝癌的发生 减低病死率减低病死率慢性乙型肝炎的抗慢性乙型肝炎的抗 HBV治疗治疗一 .干扰素 二 .核苷类似物三 .免疫调节剂(一 ) 非特异性免疫调节剂胸腺肽、胸腺素 1 、左旋咪唑、中药等。(二 ) HBV特异性免疫调节剂Pre-S2和 S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗疗效评价标准疗效评价标准l 生化学应答生化学应答l 病毒学应答病毒学应答l 血清免疫学应答血清免疫学应答l 组织学表现组织学表现干扰素干扰素 对慢性乙型肝炎对慢性乙型肝炎治疗的现状治疗的现状干扰素干扰素 的疗效的疗效干扰素 对慢性乙型肝炎治疗结束 (即时 )完全应答率为 40%60%。 持久应答率为 20%40% 干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素治疗慢性乙型肝炎根据根据 5项长期随访(项长期随访( 5-10年)研究结果年)研究结果 :干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率:干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率:80%-90%, HBsAg阴转率:阴转率: 25%-65%,但亚洲患,但亚洲患者极少阴转者极少阴转Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621干扰素治疗慢性乙型肝炎的干扰素治疗慢性乙型肝炎的远期疗效远期疗效 研究背景研究背景台北地区 101例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化分组,干扰素治疗并远期随访 11.5年 研究目的研究目的评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效,尤其对生存率和肝细胞癌防治的影响 随访指标随访指标每 3 6个月检测临床、生化、病毒学指标,监测 HCCHepatolo999,29:971-975干扰素治疗后干扰素治疗后 5年累积年累积HBV-DNA阴转率和阴转率和 ALT复常率明显增高复常率明显增高 月1.00.80.60.40.20.00 12 24 36 48 60 72 84 96ALT 实线:治疗组HBV DNA 虚线:对照组治疗组对照组干扰素治疗后干扰素治疗后 7年累积年累积HBeAg、 HBsAg转阴率明显高于对照组转阴率明显高于对照组累积清除率月1.00.80.60.40.20.00 12 24 36 48 60 72 84 96HBeAgHBsAg实线:治疗组虚线:对照组干扰素治疗患者干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率 (%)50250 2 4 6 8 10 12对照组P=0.013治疗组随访时间(年)Hepatolo999,29:971-975干扰素治疗患者的生存率更高干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 125075100治疗组P=0.018对照组随访时间(年),29:971-975干扰素治疗的疗程干扰素治疗的疗程l 对于对于 HBeAg阳性的病人,无论是否已出现治疗阳性的病人,无论是否已出现治疗应答,建议干扰素疗程为应答,建议干扰素疗程为 4-6个月(个月( 6-12个月)个月)l 对于对于 HBeAg阳性的无应答者或阳性的无应答者或 HBeAg阴性的患阴性的患者,者, 12个月疗程更为有益。个月疗程更为有益。l 建议在干扰素治疗结束后继续随访建议在干扰素治疗结束后继续随访 6-12个月以个月以观察是否有延迟应答,明确应答是否持久,从观察是否有延迟应答,明确应答是否持久,从而确定是否需要复治或是采取其它治疗。而确定是否需要复治或是采取其它治疗。应答率应答率l HBeAg阳性且阳性且 ALT水平高于正常值上限三倍的病人水平高于正常值上限三倍的病人在结束干扰素治疗在结束干扰素治疗 6到到 12个月后的应答率接近个月后的应答率接近 30 40(对照组仅为(对照组仅为 10 20););l 亚洲病人治疗应答率略低于白种病人;亚洲病人治疗应答率略低于白种病人;l ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似;相似;l 大于大于 12个月的疗程可以提高个月的疗程可以提高 HBeAg的血清转换率;的血清转换率;l 慢性慢性 HBV感染且感染且 ALT水平高的儿童,其对水平高的儿童,其对 -干扰干扰素治疗的应答率与成人相似;素治疗的应答率与成人相似;l 聚乙二醇化聚乙二醇化 2a-干扰素还需通过进一步的干扰素还需通过进一步的 期临床期临床实验来验证。实验来验证。维持应答的持久性及其影响因素维持应答的持久性及其影响因素l 治疗前治疗前 ALT水平较低的病人(水平较低的病人( 1.3-3 ULN) 血清转换率较低;血清转换率较低;l 一旦达到一旦达到 HBeAg血清转换,大于血清转换,大于 80的患的患者可获得持久的缓解;者可获得持久的缓解;l 长期随访中部分病人还可出现长期随访中部分病人还可出现 HBsAg消失消失,但这种情况在亚洲病人中少见。,但这种情况在亚洲病人中少见。HBeAg阴性而阴性而 HBV-DNA阳性患者阳性患者l 此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治疗应答;现治疗应答;l 治疗结束后往往会复发;治疗结束后往往会复发;l 对复发病人复治的治疗应答率对复发病人复治的治疗应答率 20 40。干扰素治疗慢性乙肝共识干扰素治疗慢性乙肝共识l 持久应答率:持久应答率: 20-40% l 几点共识:几点共识: 适应证:适应证: ALT升高升高 (3-5ULN)、 HBeAg和和 HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证:重型肝炎和失代偿期禁忌证:重型肝炎和失代偿期 肝硬化肝硬化 不宜用于慢性不宜用于慢性 HBV携带者和携带者和 E抗原阴性的抗原阴性的 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 剂量和疗程:剂量和疗程: 5MU tiw , 疗程:疗程: 6个月个月 完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、不良反应较多、 较大较大PEG干扰素干扰素 的特点的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 l PEG即即 Polyethylene Glycol-聚乙二醇聚乙二醇l PEG为大分子物质,与干扰素为大分子物质,与干扰素 连接成连接成为大分子的聚乙二醇干扰素为大分子的聚乙二醇干扰素 PEG-IFN ( Pegylated Interferon )PEGylated Interferons(聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 )l PEG (40kDa) IFN -2a (PEGASYS )l PEG (12kDa) IFN -2b (PEG-Intron )PEG干扰素的特性干扰素的特性l 水溶性,易迅速吸收水溶性,易迅速吸收l 无毒性无毒性l 分子量大,从肾脏排泄慢,半衰期明显延长分子量大,从肾脏排泄慢,半衰期明显延长达达 40 h(一般干扰素为一般干扰素为 3-4 h)l 随随 PEG逐惭降解缓释干扰素,使血清干扰素逐惭降解缓释干扰素,使血清干扰素维持恒定的有效浓度达维持恒定的有效浓度达 168 h,可每周注射,可每周注射 1次次l 降低抗原性,减少干扰素抗体的产生降低抗原性,减少干扰素抗体的产生Pegylated Interferons25 50 75 100 125 1502468101214 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun25 50 75 100 125 150510152025 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun00Interferon 3 MIU Given 3 Time a WeekTime (hours over 1 week)Pegylated interferon 2a 180gSubcutaneously Once WeeklyTime (hours over 1 week)Clin Pharmacol Ther. 1996:59:636-646Interferon (U/ml)PEG-IFN (ng/ml)A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD)vs Interferon alfa-2ain Interferon-Nave Patientswith Chronic Hepatitis BGraham Cooksley, M.D.AASLD Annual MeetingDallas, November 2001Study Design48 weeks24 weekfollow-upEOFStudy weeks48194 IFN-naiverandomised90 g PEG-IFN -2a (40KD) qw180 g PEG-IFN -2a (40KD) qw270 g PEG-IFN -2a (40KD) qw24 weeksEOT0 6 12 18 244.5 MIU IFN -2a tiw On-Treatment Quantitative HBeAg4.5 MIU IFN -2a90 g PEG-IFN -2a (40KD)180 g PEG-IFN -2a (40KD)270 g PEG-IFN -2a (40KD)Study WeeksMe
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