第九章线粒体遗传病

第九章 线粒体遗传病v Genetic Characteristics of mtDNAv mtDNA Mutation & DiseaseEmphasis1894， found in animal cell1897， mitochondrion1894， found in animal cell1897， mitochondrion1963， mtDNA1894， found in animal cell人线粒体基因组的结构特征：1.每个细胞含 2 100个线粒体，每个线粒体中含有 2 10个环状 DNAmitochondrial DNA (mtDNA), 位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为 16 569bp， 相当于5523个密码子。3.大部分序列具有编码功能，共含有 37个基因。编码 2个 rRNA， 22个 tRNA 和 13 个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因 DNA分子排列非常紧凑 ； 基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。线粒体 DNA 的遗传学特点Genetic Characteristics1.mtDNA具有 半自主性 。能够独立地复制、转录和翻译，但其功能又受核 DNA的影响。semi-independent Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3 14 12 283 70 13Genetic Characteristics2.线粒体基因组所用的 遗传密码和通用密码不同 。UGA 编码色氨酸，而非终止密码；tRNA 兼用性也较强。Variations in the Genetic CodeCodon Universal code mtDNAUGG Trp TrpUGA Stop TrpAGG Arg StopAGA Arg StopAUG Met MetAUA Ile Met3.mtDNA存在 于 胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为 母系遗传 。受精卵中的细胞质全部来 自 卵子。4.mtDNA 在 有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂 。 一个人的卵母细胞约 10万个 mtDNA，成熟后，数目少于 100个，称为遗传瓶颈。此后，经过胚胎细胞前期分裂， mtDNA会达到每个细胞大于 1万个。 如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，影响那些高需能的组织。5.mtDNA具有 阈值效应 的特性当突变的 mtDNA 达到一定比例时，才有受损的表型出现。当突变的 mtDNA 达到一定比例时，才有受损的表型出现。纯质（ homoplasmy): 一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。杂质 ( heteroplasmy )：一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变细胞的表型取决于突变体 mtDNA 在总mtDNA中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性。6.mtDNA的 突变率极高mtDNA没有组蛋白的保护，同时缺乏修复酶系统， 突变率比核 DNA 高 10 20 倍。 其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高， mtDNA 的高突变率造成个体及群体中其序列差异较大。人群中含有多种中性到中度有害的 mtDNA 突变，且高度有害的 mtDNA 突变不断增多。但有害的突变会通过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，突变的 mtDNA 基因却很普遍。人类线粒体性疾病1959年，首次发现了线粒体病的病例。真正将线粒体病与 mtDNA 突变联系起来的是 Hott, Wallace 。在人类中，已知许多因线粒体 DNA的改变而导致的疾病。主要表现在脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量来源的器官。临床 表现型不直接与 mtDNA基因型有关， 取决于 mtDNA 突变 的积累 、突变 mtDNA 的 比例 、氧化磷酸化的特异 组织 需要，以及年龄等 。线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但由于细胞中含不同比例的受累线粒体。经反复细胞分裂后，受累线粒体的比例有所改变，造成线粒体性疾病具有显著的变异性。Matrilineal inheritance Degenerative diseasesAgingmtDNA Mutation & Disease1. Missense mutationmtDNA Mutation & DiseaseLebers hereditary optic neuropathy (LHON)LHONLHON (MIM 535000)The matrilineal inheritance diseaseLeber 遗传性视神经病（ MIM 535000)Leber 遗传性视神经萎缩 是一种罕见的眼部线粒体疾病。首发症状为视物模糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。 通常成年后发病，一般男性患者是女性的 5 倍。在 9 种编码线粒体蛋白的基因中，至少有 18种错义突变直接或间接地导致 LHON 表型的出现。最早也是最重要的是 11778bp 由 G 变 C ，使高度保守的精氨酸变成组氨酸。Wallace mutation11778GA11778 GAND4: Arg 340 HisLHONMERRF syndrome (MIM 545000)2. Protein synthesis mutation tRNAmtDNA Mutation & Disease1. Missense mutationMERRF Syndrome8344bp tRNALys8344 bpMTTK*MERRF8344G3. Insertion OR deletion mutationParkinson syndrome (MIM 55650