糖尿病与脂肪肝

糖尿病与脂肪肝1流行病学 21 78 的糖尿病患者患脂肪肝 4 46的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝 2000年 2流行病学 另有研究显示： 2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群3脂肪肝的 发 病机制 第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因 肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积 尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果 在胰岛素抵抗的情况下 游离脂肪酸（ FFA） 大量急剧的产生 肝脏对脂肪酸的 -氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（ VLDL） 的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素45脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝 纤维化 肝硬化脂肪堆积致肝肿大可逆转疤痕组织形成疤痕组织无法逆转结缔组织生成破坏肝细胞病变不可逆转6脂肪肝的后果 15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗15 肝纤维化、肝硬化 3 肝功能衰竭7脂肪肝的 预 防及治 疗 健康教育、纠正不良生活习惯 合理膳食 加强运动、合理减肥 药物治疗8脂肪肝的 预 防及治 疗 药物治疗 改善胰岛素抵抗 调整血脂紊乱 减少活性氧的损伤作用 减少肝脏脂质含量 减少肠源性内毒素血症 修复细胞生物膜 -易善复9易善复 的历史 1939年， Dr. Hans Eikermann 第一次从大豆中提取高纯化地磷脂酰胆碱分子片断，由于其富含必需脂肪酸 亚油酸，因此命名其为 “必需 ”磷脂 (EPL) 1952年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司将 EPL在欧洲投放市场 1957年， Prof. Klenk和 Dr. Eikermann从大豆粗磷脂中将磷脂酰胆碱提纯至 65，并获得了第一个专利。 1959年，应用柱层析技术将 EPL进一步纯化，获得第二个专利 1981年， Dr.Hanz Betzing在高温下用乙醇作溶剂，将大豆粗磷脂通过硅胶柱进行纯化，得到高纯度的磷脂酰胆碱 80年代早期，根据 EPL纯化后特定的生化特征，正式将其命名为 “多烯磷脂酰胆碱 ” (PPC)， 并获得国际生物化学命名委员会 (IUBNC)接受 截至 90年代末，针对 PPC的细胞保护作用进行了大量的药理实验 (13个体外、 92个体内 )及动物实验 (7种实验动物、 28个肝损模型 )，并在全世界范围内 177个临床研究，共11033例肝病患者 (包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病 )入选，取得了完整的实验及临床资料10易善复 在中国的 历 史1990年，上海传染病总院和广州市传染病医院进行了 “Essentiale”(英文名 )的临床疗效观察，取得了第一批国内对于慢性乙型肝炎及重症肝炎临床数据1993年，安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在中国市场正式上市“Essentiale”， 中文命名 “肝得健 ”1997年，遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为 “易善力 ”，英文名不变1998年，上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头， 10家医院参与下，对 Essentiale进行了上市后再认证工作，使得其对于慢性肝炎及脂肪肝的治疗效果及安全性得到进一步证实2000年， Essentiale的新一代产品 “易善复 ”在中国上市，其先进的生产工艺、稳定的性能、优良的剂型及可靠的疗效可以更加方便医生的临床使用及满足患者需求2000年， “必需 ”磷脂 (多烯磷脂酰胆碱的别称 )列入国家基本用药目录2003年，易善复胶囊在中国北京合资厂正式分包装，实现了国产化2005年，易善复（多烯磷脂酰胆碱）列入国家医保用药目录2005年，易善复针剂将在中国北京合资厂正式分包装11Carbon碳Linoleic acid亚油酸Hydrogen氢Phosphorus磷Polar group=choline极性基团 =胆碱Oxygen氧Linoleic acid亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱 (PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸，这是 “ 必需 ” 磷脂与其他所有磷脂的重要区别。多烯磷脂酰胆碱 (PPC) 分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱 (DLPC)多 烯 磷脂 酰 胆碱的分子 结 构12易善复 的 药 代 动 力学通过易善复到达机体的磷脂与内源性磷脂酰胆碱通过脂肪酸模式进入机体的方式不同 , 1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱是易善复的主要活性成分，正常情况下不存在于机体 +药物的吸收：磷脂酰胆碱(PC)1-酰基溶血磷脂胆碱(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸(FA)磷脂酰胆碱(PC)脂肪酸辅酶 A(FA)磷脂酶 A 溶血 PC酰基转移酶甘油磷脂酰胆碱(GPC)脂肪酸(FA)甘油三酯(TG)Kennedy通路磷脂酰甘油(GP)胆碱(C)甘油磷脂酰胆碱二酯酶90 50哺乳动物，口服游离不饱和脂肪酸改变内源性磷脂酰胆碱脂肪酸的效率不及50%，所以不能产生在 1位和 2位含多不饱和脂肪酸的分子13易善复 药 理作用方式 易善复 可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分 易善复 可增加生物膜流动性 易善复 可调节膜结合酶系统的活性 易善复 对脂蛋白代谢的影响 易善复 对血液流变学的作用 易善复 可转运药物和模拟 HDL的作用 易善复 可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体 易善复 对脂质过氧化反应的影响 易善复 可作为增溶剂 易善复 可保护免疫性肝细胞 易善复 可抗细胞纤维化14GSH-R易善复15易善复的 药 理作用易善复LPL活性 VLDL分解 TGLCAT活性 HDL摄取胆固醇能力 LDL/HDLGSH-R活性 抗氧化能力 LPL： 脂蛋白脂肪酶 LCAT： 卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R： 谷胱甘肽还原酶VLDL： 极低密度脂蛋白 LDL： 低密度脂蛋白 HDL： 高密度脂蛋白 TG： 甘油三脂 16易善复 对 糖尿病性脂肪肝的作用 国内一 项历时 4年的开放随机 对 照 临 床研究 185例糖尿病性脂肪肝患者（ B超 诊 断），所有病人治 疗 前 7天停用影响血脂代 谢药 物。随机分 为 两 组 对 照 组 （ 60例）： 给 予 饮 食控制、适当 锻炼 、常 规 口服降糖 药 物 易善复 组 （ 125例）：上述治 疗 加易善复口服，每天 3次，每次 2粒 疗 程 84天Med. J. Qilu, Dec. 2000, vol. 15, No.4 17易善复 对 糖尿病性脂肪肝的作用 显 效 B超 显 示肝 脏 形 态 、回声和静脉 结 构改善 2级 血脂代 谢 紊乱明 显 改善 ALT恢复正常 肝区 胀 痛消失或肝功能恢复正常 有效 B超 显 示肝 脏 形 态 、回声和静脉 结 构改善 1级 血脂代 谢 紊乱改善 ALT较疗 程前明 显 下降 肝区 胀 痛 缓 解 无效 治 疗 后各 项 指 标 无明 显 改善或未达到上述 标 准18%结论：易善复治疗组有效率（显效、有效及总有率）显著高于对照组， 统计学有显著差异 。易善复 对 糖尿病性脂肪肝的作用19易善复 对 糖尿病性脂肪肝的作用 在一个随机、双盲 实验 中， 30例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易善复治 疗 治 疗 4周后，易善复 组 中患者血清 r-GT（ r 谷氨酰转肽酶） 与 对 照 组相比有明 显 降低 治 疗 6个月后，易善复 组 中患者肝 脏 明 显缩 小，肝 细 胞脂肪 变 性好 转 ， 组织 学 评 价改善明 显 易善复 组 中，有 4例治 疗 成功；而在 对 照 组 中 仅 有 1例 获 得改善20易善复 对 糖尿病性脂肪肝的作用21易善复胶囊K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性 39个临床研究的 1705例脂质代谢紊乱病人（日剂量 700-2700mg） 荟萃分析资料显示的易善复总体不良反应发生率为 1.3%。且全部为胃肠道的药物不良反应，观察到的症状有轻微的非特异性胃部不适，软便和腹泻；没有报道有关血液学，血液化学及尿液分析或与其它物质相互作用引起的异常变化 在 1504例接受易善复病人， 20例有这些症状，而安慰剂治疗的 201例病人有 5例报告；易善复组 1例病人，因为腹泻而必需中断治疗 自 1954至 1989年间，德国销售的易善复胶囊日剂量达 2亿 2千 5百万。没有报道过易善复中毒或服用过量的案例 动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复可以应用于怀孕期及哺乳期患者22易善复注射剂K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善复的安全性及耐受性 对静脉应用易善复治疗的 3499例病人进行评估，每日静脉应用易善复的剂量高达 5000mg， 最长持续治疗 3个月，在某些病例甚至持续更长时间。尽管某些病例应用剂量相对较高，但不良反应发生率却很低。总共 27例，发生率为 0.77%。仅 5例病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除不良反应的症状 自 1979到 1989年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复不良反应发生率等于 0.0018%-0.00056%23易善复 适 应 症 急性或慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 肝中毒症 由各种原因引起的肝 脏 脂肪 变 性，胆汁瘀 积24易善复胶囊易善复的 剂 量及用法 剂型规格：每粒含 228mg多烯磷脂酰胆碱 每板 12粒，每盒 2板，每盒 24粒。 用法： 开始时每日三次，每次两粒（ 456mg）。 每日服用量最大不能超过 1368mg（ 6粒胶囊） 一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（ 228mg） 维持剂量 餐后用足够量的液体整粒吞服 不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）25易善复注射剂易善复的 剂 量及用法 剂型规格 ： 每安瓿 5ml， 含 232.5mg多烯磷脂酰胆碱，每盒 5安瓿装 静脉注射： 成人和