重组细胞因子药物

第十六章 细胞因子类药物第一节 概述 细胞因子（ cytokine）是由免疫细胞及相关细胞产生的一类调节细胞功能的高活性、多功能的多肽分子，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性的细胞产物。 细胞因子通常由淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等相关细胞产生。 重组细胞因子是利用基因工程技术生产的细胞因子产品，作为药物用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等，可收到良好的疗效。近十多年来，重组细胞因子类药物的研制有较快发展，相关的新药陆续上市。 第二节 白细胞介素 白细胞介素是由多种 细胞 产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由 白细胞 产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。 白细胞介素 (interleukin)缩写为 IL。白细胞介素一、白细胞介素的生物学功能 1.参与免疫应答与免疫调节 2.刺激造血细胞发育、分化和参与损伤组织的修复 3.参与神经 -内分泌系统和免疫系统间的信号传递 4.参与细胞凋亡和抗肿瘤 5.参与炎症和免疫病理性损伤二、白细胞介素类药物白细胞介素用品1.重组人白介素 -2 （ Recombinant Human Interleukin , rhIL-2）1)IL-2的生物活性 (1) IL-2对 T细胞的作用 IL-2是 T细胞生长因子，能使 T细胞在试管内长期存活，刺激 T细胞进人细胞分裂周期。 IL-2能增强 T细胞的杀伤活性。 （ 2） IL-2对 NK细胞的作用 IL-2可促进 NK细胞的增殖，维持 NK细胞长期生长。 （ 3） IL-2对 LAK、 TIL细胞的作用 IL-2可促进 LAK （即淋巴因子激活的杀伤细胞 lymphokine activated killer cells） , TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞） 细胞的体外存活、扩增及活化 LAK。 LAK是淋巴细胞与 IL-2接触后产生的一种具有高效抗肿瘤效应的杀伤细胞，只有在 IL-2的存在下 LAK才能产生，亦只有在 IL-2存在下， LAK才能发挥其效果。 （ 4） IL-2对 B细胞的作用 IL-2可促进 B细胞表达 IL-2R，促使 B胞增殖和产生免疫球蛋白，并刺激巨噬细胞，提高其吞噬能力。 （ 5） IL-2对肿瘤细胞的作用 IL-2的抗肿瘤作用与 LAK, TIL有关。 重组人白介素 -2（ rhIL-2）主治疾病 1）抗病毒感染 乙肝 2）抗细菌感染 分支杆菌引起的慢性感染：麻风病、 肺结核 胞内寄生菌感染性疾病、 白色念球菌 感染 3）抗寄生虫感染 治疗疟疾 4）艾滋病的治疗 5）肿瘤治疗 肾细胞癌 、 黑色素癌 、乳腺癌、 膀胱癌、 肝癌、直肠癌、 淋巴癌 、 肺癌、恶性肿瘤、 癌性胸腹水 6）抗血压作用 7）免疫佐剂2.重组人白介素 -11 （ Recombinant Human Interleukin , rhIL-11） IL-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23kd，是造血微环境中一个多功能的调节因子。 IL-11可刺激浆细胞增殖及 T细胞依赖的 B细胞发育； 促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目； 与 IL-3和 IL-4协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖； 影响 红细胞 的生成及分化； 调节肝细胞血浆蛋白 基因 的表达，诱导急性期蛋白生成 。 重组人白细胞介素 -11 ( Recombinant Human Interleukin , rhIL-11) 奥培夫金 重组人白介素 -11 白细胞介素 -11 巨和粒 迈格尔 注射用重组人白介素 11 吉巨芬 依星 注射用重组人白细胞介素 -11 注射用重组人白介素 11 特尔康 欣美格 Oprelvekin rhIL-11主要治疗的疾病 1）实体瘤、非髓性白血病化疗后 、 度血小板减少症的治疗 2）骨髓造血功能障碍性血小板减少症的治疗，可缩短血小板减少的持续时间 3）类风湿性关节炎第三节 肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor,TNF) 由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。 TNF- 主要由单核巨噬细胞分泌； TNF- 主要由活化的 T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。 两类 TNF基本的生物学活性相似，除具有 杀伤肿瘤细胞 外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量 TNF- 可引起恶液质，因而 TNF- 又称恶液质素（cachectin)。TNF的生物学活性 1.抗肿瘤活性 2.免疫调节作用 3.炎症活性 4.促凝血活性 5.抗病毒、抗细菌、抗真菌作用 6.热原质作用 7.参与骨质吸收TNF与临床 1.用于临床诊断 活动期肿瘤患者血清中 TNF水平高，而非活动期则低 2.用于评价预后 患者血中的 TNF水平与某些疾病的死亡率呈正相关。 3.检测肾移植排斥反应 肾移植出现排斥反应时血清中 TNF增高，因而检测患者血中的 TNF水平有助于监测肾移植排斥反应。 4.用于临床治疗肿瘤 rhTNF- 临床上主要用于治疗肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌及黑色素瘤等。第四节 干扰素 干扰素 是一组具有多种功能的 活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由 单核细胞 和淋巴细胞 产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节 免疫功能 等多种生物活性。 干扰素的分类 根据干扰素蛋白质的 氨基酸 结构、抗原性和细胞来源，可将其分为： IFN- 、 IFN- 、 IFN- 。IFN- 属于 IFN- 家族，其结构和大小与其它 IFN- 稍有差异，但抗原性有较大的不同。 现在公认 IFN- 和 IFN- 只有一个亚型，而 IFN- 有约二十余个亚型。干扰素的功能 1.抑制病毒繁殖 2.抑制细胞分裂和生长，抗肿瘤 3.免疫调节活性干扰素 的临床应用 1、主要适应症 毛细胞白血病- 干扰素已是国际公认的治疗毛细胞白血病的首选药物，该病是一种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病（占成人白血病的2%）， 其特征是脾肿大，全血细胞减少及机体反复感染。外周血和骨髓检查发现有特征性的 “毛细胞 “。过去对毛白唯一有效的治疗措施是脾切除，脾切除后如病情再恶化则要化疗，但疗效较差。 - 干扰素治疗毛白的有效率达 60%，且付作用轻。 慢性粒细胞白血病慢粒（发病率为 3/10万）是一种多能干细胞克隆异常的疾病。该病最突出的临床表现是脾肿大及外周血中白细胞增加。 传统的常规化疗虽然改善病情，但对 Ph染色体抑制率低，疗程短，不能延长病人生存期，也不能阻止病情进展。 骨髓移植（ BMT）是目前唯一的根治慢粒的方法，但受骨髓供体的来源费用昂贵以及易引起严重的合并症等因素所限，使 BMT难以在临床中广泛应用。 - 干扰素的应用使慢粒的治疗上了新台阶，干扰素可抑制有 Ph染色体的 肿瘤 细胞克隆，其中 1/3患者 Ph染色体明显减少，甚至消失，恢复正常的造血功能。 目前多数学者认为 - 干扰素治疗慢粒慢性期病人疗效好于晚期病人；大剂量长疗程好于间断给药；联合用药好于单一用