大颗粒淋巴细胞白血病PPT课件

大颗粒淋巴细胞 白血病 诊断及鉴别诊断 概述 v 大颗粒淋巴细胞 (LGL)胞体较一般淋巴细胞大，胞浆较丰富 。因含有多个粗大嗜苯胺蓝颗粒而得名 v 包含 CD3-自然杀伤 (NK)细胞 和 CD3+(T细胞 )2个细胞群 ,约 占正常外周血单个核细胞的 10 15，其中 NK细胞占 85 ， T细胞占 15。 v 来源于 LGL的克隆性增生性疾病称为 LGL白血病 (LGLL)。 概述 v 根据细胞起源不同分为 T细胞性和 NK细胞性；并根据其临床 特点分为惰性和侵袭性 2类。 v 分别命名为惰性 T-LGLL、侵袭性 T-LGLL、慢性 NK细胞白血 病（惰性）及侵袭性 NK细胞白血病。 v 因 LGLL发病率低约占所有 T细胞和 NK细胞肿瘤性疾病的 2 一 5单凭细胞形态学和临床表现不易确诊常致漏诊 甚至误诊。 一、 惰性 T-LGLL v 惰性 T-LGLL约占所有 LCLL的 85 ,中位发病年龄 60岁。老年 多见，无性别差异。 v 病因不详，可能与某些病毒抗原如人嗜 T淋巴细胞病毒 (HTLV)和自身抗原的慢性刺激导致效应性 CD8+细胞持续克 隆性增殖。及 Fas/Fas配体 (FasL)、磷酸肌醇 3激酶一丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 (P13K-AKT)、细胞外信号调节激酶 (ERK)途 径失调引起凋亡减少有关。 临床表现 v 约 60的患者就诊时可出现全身症状，包括与中性粒细胞减 少有关的反复细菌感染、乏力、盗汗、体重减轻等。 v 常伴有自身免疫性疾病。如纯红细胞再生障碍性贫血 (简称 纯红再障 )、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、 溶血性贫血、系统性红斑狼疮以及干燥综合征 (Sjorgen综合 征 )等。类风湿关节炎在西方多见，而在我国少见我国以 纯红再障多见。 v 体征主要有脾脏肿大、肝脏肿大，而淋巴结肿大、肺浸润少 见。 实验室检查 v 多数患者外周血 LGL增多，绝对值常 2109/L。 90的患者 l109/L；可有不同程度慢性中性粒细胞减少、贫血和血小 板减少。在亚洲国家贫血多见，约占 60，西方国家以中性 粒细胞减少多见，约占 62。 v 惰性 T-LGLL的经典免疫表型为 CD3+D8+CD57+T细胞受体 (TCR)+，而 CD4-CD56-、泛 T细胞标记 CD5CD7低表达 。偶有 CD4+CD8-、 CD4+CD8+或 CD4-D8-TCR+的 T- LGLL病例报道。 实验室检查 v 惰性 T-LGLL常有体液免疫异常，如多克隆高免疫球蛋白血 症，类风湿因子、抗核抗体、循环免疫复合物及抗中性粒细 胞抗体等可以阳性。 v 大多数患者核型正常，不到 10的患者可以出现 3号、 8号及 14号染色体 3体， 6号及 5q缺失， 12p和 14q倒位。 实验室检查 v 骨髓检查可见有 LGL浸润，髓系细胞成熟障碍。 v 免疫组化技术可以标记出 CD3+LGL。 v 但 LGL骨髓浸润程度与临床症状的轻重无关。 v 所以骨髓检查并非诊断该疾病所必需除非外周血 LGL绝对 值 1个月 )使用高剂量的糖皮质激素。 v 对伴有严霞粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者有必要 预防性使用抗生素。 治疗 v 目前，一些 期临床试验正在进行中。 v 东部肿瘤协作组 ECOG5998项试验。评价 MTX治疗严重粒细 胞缺乏、有症状的或输血依赖的 T-LGL白血病的作用。 v MTXIOmgm2/周，口服，连续 4个月。并给予泼尼松 1mg/kg.d，连续 30 d，其后泼尼松逐渐减量。 v 对此方案有部分疗效的患者可继续应用至 1年。 4个月后对其 无反应的患者给予口服 CsA 100mg d，连续 1年，最初 30 d 同时给予泼尼松。 治疗 v 另一 期临床试验是评价 CsA在 LGL白血病患者中的疗效， 并分析 CsA治疗前后 LGL白血病患者的基因表达谱。 v 此外，法尼基转移酶抑制剂在治疗有症状的 T-LGL白血病的 有效性，也正在 期临床试验中。 v 另有报道应用氟达拉滨、克拉曲滨、喷司他丁等嘌呤类似物 为基础的方案亦有相当疗效，清除恶性克隆优于 MTX、 CsA 等。 治疗 v 有报道在 T-LGL白血病及 NK细胞白血病患者中， CD52表达 于所有非正常细胞。有研究评估了阿仑单抗作为 T-LGL白血 病一线治疗的疗效， 10 mg d，连续 10d。 3个月达到疗效 。 v 希普利珠单抗，作为人源的抗 CD2单抗。目前正在 I期临床试 验中，用于复发、难治的 ClY2+T细胞淋巴瘤白血病，包 括 T-LGL白血病。给药方案为每周连续给药 3 d，隔周使用， 连续 16周，此外每周给药 1次的方案也在试验中。 v 细胞因子 IL-2和 IL-15与 LGL增殖、存活及细胞毒作用也有关 ，人源化的 MiK-B-l单抗直接作用于 CDl22(IL-2和 IL-15受体 的共同 B亚单位 )，其安全及耐受性在评估中。 二、 侵袭性 T-LGLL v 侵袭性 T-LGLL罕见，病因不明，中位发病年龄 41岁，无种 族差异。 v 其发病机制尚不明确，有推测认为其可能来源于惰性 T-LGL 白血病的克隆演化，然而大多数学者认为其是原发的。 v 因发病率低，资料有限， WHO并未将其单独分型。 临床表现 v 起病急，进展迅速，绝大多数患者出现 B症状。肝、脾、淋 巴结肿大，淋巴细胞增多，不同程度的贫血、血小板减少。 v 此病患者预后不良。生存期一般为数月至 2年。 诊断标准 v 诊断基于以下标准： 外周血 LGL增多 0 5109/L一般多 l0109/L； 免疫表型多为 CD3+CD8+CD56+， TCR重排为单克隆性； 进展迅速的 B症状。肝、脾、淋巴结肿大和外周血细胞减少 。 鉴别诊断 v 其须与惰性的 TLGL 白血病相鉴别，惰性 T-LGL白血病经 常缺乏 NK细胞表面标志 CD56，且常表现出中性粒细胞减少 及自身免疫性疾病。 v 此外，由于临床表现相似，还须与侵袭性 NK细胞白血病相 鉴别，侵袭性 NK细胞白血病不表达 CD3，无 TCR基因克隆 性重排，或确定细胞内有游离 EB病毒存在。此外侵袭性 NK 细胞白血病的发病率相对更高。 治疗 v 侵袭性 TLGL 患者对常规剂馈的化疗效果不佳。 v 建议以急性淋巴细胞自血病样的方案诱导治疗，包括对中枢 神经系统白血病的预防。 v 初次缓解后及早行造血干细胞移植可能会改善预后。 三、 慢性 NK细胞白血病 v 慢性 NK细胞白血病又称慢性 NK细胞增多症，缺乏 TCR及 IgH样的克隆性标志，在 2008年 WHO淋巴造血及淋巴组织肿 瘤分类 (第 4版 )中，将其单独划为慢性 NK细胞淋巴增殖性疾 病 (CLPD-NK)。列于成熟 NK和 T细胞肿瘤目录下，约占所有 LGL的 5。 v 中位发病年龄 58岁，男性多见。病因不明确。可能与病毒 ( 如 HTLV)感染有关，但 EB病毒 (EBV)阴性。 临床表现 v 外周血 LGL持续增多，中位数一般在 2.3109/L左右，常有 中性粒细胞减少和贫血。 v 有部分患者并发白细胞破碎性血管炎和急性肾小球肾炎。 v 此病进展缓慢，预后尚好。极少数有转化为侵袭性 NK细胞 白血病或结外 NK细胞淋巴瘤的可能。 诊断 v 因缺乏克隆性标志，此病确诊相对困难。临床观察和随访更 显重要。 v 以下几条有助于诊断，有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及 骨髓受累表现， EBV检测阴性，外周血 LGL增多，持续超过 6个月，典型免疫表型为 CD2+CD56+CDl6+sCD3-。 v 有报道杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIRs)在慢性 NK细胞白血 病细胞表面有异常表达，但是能否作为克隆性标志，还有待 于大样本量的研究。 治疗 v 与惰性 T-LGL白血病的治疗相似，无症状及血液学指标正常 的患者应进行观察等待，有症状或出现血细胞减少时可给予 治疗。 v 治疗上目前尚缺乏临床试验，以 lVlTX、 CTX及 CsA(加或不 加激素 )为基础的免疫抑制治疗通常是一线选择。 四、 侵袭性 NK细胞白血病 v 侵袭性 NK细胞白血病在亚洲人群高发，中位发病年龄为 39 岁，无性别差异，发病约占所有 LGL增殖性疾病的 10。 v 其发病与 EBV感染相关，病情进展迅速，预后恶劣，中位生 存时间为 58d。 v 有的患者只有全身淋巴结肿大而无血液和骨髓侵犯则应诊 断为侵袭性 NK细胞淋巴瘤。 临床表现 v 绝大多数患者起病时即有明显的 B症状。 v 多数患者肝、脾受累，部分患者淋巴结肿大，亦有髓外组织 如皮肤、胃肠道、中枢神经系统和生殖器受侵犯的报道。 v 该病发病呈暴发性，短期内可出现多脏器衰竭，以肝功能衰 竭为主，常因多脏器功能衰竭或因凝血功能异常、血小板减 少所致颅内出血而死亡。 实验室检查 v 外周血多有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。外周血涂 片可见多少不等的 LGLL细胞，胞核多为圆形，染色质疏松 或致密，有时可见清晰核仁，胞浆丰富略嗜碱性，可见粗细 不等的嗜天青颗粒。 v 骨髓涂片中可见 LGLL细胞广泛或局灶性浸润，伴有反应性 噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞 呈簇状或片状分布，常见凋亡小体和骨髓坏死，有时可见骨 髓纤维化。 实验室检查 v 侵袭性 NK细胞白血病最常见的免疫表型为 CD2+CD56+sCD3- TCR-；虽然 sCD3阴性，但胞浆内可 见 CD3链表达；虽 TCR基因重排阴性，但 KIR常呈单克隆性 。 v 多数患者有凝血功能障碍。可并发弥散性血管内凝 (DIC)； 血清 EBV抗体阳性；较常见的染色体异常为 del(6)(q21q25) 和 17p13缺失等。 诊断标准 v 外周血和骨髓可见较多 LGL，比正常 LGL稍大，胞质丰富， 苍白或略嗜碱性，含有嗜天青颗粒，有时与中幼粒细胞不易 鉴别。 v 免疫表型符合 CD2+CD56+sCD3- TCR- TCR-； v EBV阳性； v 常见的染色体异常为 del(6)(q21q25)； v 有 B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少 和贫血。 治疗 v 本病对化疗反应差。标准的化疗如 CHOP方案对其无效。 v 高强度的含总环类药物的 ALL方案的化疗，同时预防中枢神 经系统白血病可作为初始治疗方案。 v 诱导缓解后进行造血干细胞移植可能改善预后。 五、 4种 LGLL鉴别要点 六、展望 v 对 LGL白血病的初次描述是在 20多年前，至今对这一类淋巴 增殖性疾病的认识有了显著提高。 v LG