妇科肿瘤标志物的临床应用PPT课件

IPMCH TANG ZHENHUA 妇科肿瘤标志物的临床应用妇科肿瘤标志物的临床应用 1 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物（ tumor markers,TM） 是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤 细胞合成、释放，或者是宿主对肿瘤反应产 生的一类生化物质。在血液、体液及组织中 肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤 筛查、鉴别诊断、治疗后病情监测及预后判 断的标志与依据。 2 IPMCH TANG ZHENHUA 妇科肿瘤标志物的分类妇科肿瘤标志物的分类 一、按肿瘤标志物的来源与检测 ： 有胎儿胎盘蛋白、糖蛋白相关抗原、激素 、激素受体 、酶及同工酶、癌基因及其产物 等 。 二、按不同妇科肿瘤相关的肿瘤标志物 ： 如滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜癌 及子宫颈癌等。 3 IPMCH TANG ZHENHUA 胚胎、胎盘性肿瘤标志物 当组织发生癌变后，胚胎或胎盘时产生的物 质又可重新表达，故可作为肿瘤标志物。常用的 有 甲胎蛋白 (AFP)、癌胚抗原 (CEA)、绒毛膜促性 腺激素 (hCG)、妊娠性糖蛋白 (SP1)及碱性胎 蛋白 (basic fetoprotein,BFP)。 AFP是卵巢内胚窦瘤及 含有内胚窦瘤成分的生殖细胞肿瘤标 志物。 CEA 在卵巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌可以升高 。 hCG、 SP1在滋养叶细胞肿瘤的 诊断、治疗及 随访中具有重要意义。 hCG还是原发卵巢绒癌以 及卵巢混合性生殖细胞肿瘤标 志物。 4 IPMCH TANG ZHENHUA 糖链抗原肿瘤标志物 糖链有糖脂及糖蛋白两大类，妇 科常 用的糖链抗原为糖蛋白，如 CA125、 CA19 -9、 CA54/61 、 CA15-3、 OCA(ovarian cancer antigen)、 OCAA(ovarian cystadenocarcinoma ass ociated antigen)、 鳞状细胞癌抗原 (squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、 NB/70K及 人乳脂球蛋白 抗原 (human milk fat globin,HMFG2) 。 5 IPMCH TANG ZHENHUA 酶及同功酶肿瘤标志物 妇科常用酶标志物有碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、酸性磷酸 酶 (acid phosphatase,ACP)、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽转 移酶 ( glutathione s-transferase,GST)、核糖 核酸酶 (ribonuclease,Rnase)、神经元特异 性烯醇 酶 (neuron-specific enolase,NSE)等 。 6 IPMCH TANG ZHENHUA 激素及激素受体肿瘤标志物 肿瘤分泌的激素有 原位激素 及 异位激素 。 分 泌原位激素的妇科肿瘤主要有卵巢 特异性间质细胞肿瘤，包括分泌雌激素的 卵泡膜细胞瘤、颗粒细胞瘤以及分泌雄激 素的 Sertoli-Leydig细 胞瘤。异位激素主要 有宫颈小细胞癌分泌的促肾上腺皮质激素 (ACTH)，子宫肌瘤分泌的促红 细胞生成 素。 7 IPMCH TANG ZHENHUA 激素受体： 常用的激素受体有 雌激素受体 (ER)及 孕激 素受体 (PR)，雌激素受体及孕激素受 体可作 为分化好、对激素治疗敏感的子宫内膜癌、卵 巢癌、乳腺癌的指标。 8 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤相关物质标志物 脂类唾液酸 ：可用作卵巢腺癌的标志物 ，与 CA125联合应用效果较好。 组织多肽抗原 ：是广谱 性的肿瘤增殖标 志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、 胰腺癌、肺癌均可升高。 免疫抑制酸性蛋白 ：为卵巢癌及宫颈癌 的标志物。 9 IPMCH TANG ZHENHUA 病毒标志物 人乳头瘤病毒（ HPV ） ： HPV与宫颈癌 的发生有关 ，其中以 HPV16、 18、 31、 33 、 35与 CIN及宫颈癌的关系最为密切。 疱疹病毒（ HSV） 其它病毒 10 IPMCH TANG ZHENHUA 生长因子 表皮生长因子 (epidermal growth factor,EGF) 转化生长因子 (transforming growth factor,TGF) 成纤维细胞生长因子 (fibroblastic growth fac tor,FGF) 胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor,IGF) 11 IPMCH TANG ZHENHUA 基因标志物 肿瘤的基因标志物包括癌基因、抑癌 基因及其表达产物 。 癌基因 只有经过激活以后才变成致癌基因 ，癌基因的激活方式主要有基因突变、基 因扩增和重排。 抑癌 基因 通过基因缺失、突变而失去正常 的抑癌功能。 12 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的功能与作用肿瘤标志物的功能与作用 普查 诊断 处理及预后 监测 13 IPMCH TANG ZHENHUA 普查普查 用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度 敏感性及有效的 阳性预测值，并且方法与费用 易于被接受和实施。因此一个理想的标志物不 仅要表明肿瘤的存在， 也能提示其所在部位。 然而一般的 TM不适宜对无症状的人群进行普 查。但某些 TM可用于高危人群的普查。如在 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)携带者和肝硬化患 者中检测甲胎蛋白（ AFP）。 14 IPMCH TANG ZHENHUA 用用 TM进行普查应考虑下列原则进行普查应考虑下列原则 （ 1）应十分清楚该肿瘤的发病率 ; （ 2）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤 ; （ 3）该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经 济有效 ; （ 4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性 良好 ; （ 5）普查所需费用能被接受 。 15 IPMCH TANG ZHENHUA 诊断诊断 一个适用的肿瘤标志物，可以用于解释症 状，判断肿瘤的存在，或除外癌瘤及鉴 别诊断 。 由于 TM无足够的灵敏度，不能排除假阴 性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常 不能单凭 TM进行确诊。但 AFP、 -人绒毛膜 促性腺激素（ HCG）等有助于确诊。 16 IPMCH TANG ZHENHUA 处理及预后处理及预后 肿瘤标志物作为治疗干预的重要指 标，手 术 或放疗、化疗后是否继续治疗 ，以及亚临床疾病时的治疗选择。也是 预测治疗效果的重要 指标。如卵巢癌肿 瘤细胞减灭术后 4周血清 CA125水平下降 不满意 (不及术前 50%) ，或 术后 2月未降 至正常，均提示预后不良。 17 IPMCH TANG ZHENHUA 疗效监测疗效监测 TM最重要的价值，是能明确手术、 放疗或药物治疗是否有效。有的 TM可反 映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要 。 用 HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测 抗药性和推断 “零肿瘤细胞 ”(检测极限以 下 )，以决定何时停止治疗。 18 IPMCH TANG ZHENHUA TM评价疗效的指标评价疗效的指标 Beastall等提出的方案：无效： TM 浓度与治疗前相比下降 50% ；改善： TM浓度与治疗前相比下降 50% ；有效 ： TM浓度与治疗前相比下降 90% ；显 效： TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值 内。 19 IPMCH TANG ZHENHUA 推荐肿瘤病人监测参考时间表 20 IPMCH TANG ZHENHUA 如何判断一个理想的肿瘤标志物如何判断一个理想的肿瘤标志物 灵敏度 100% ； 特异性 100% ； 器官特异性； 与肿瘤的大小或分期有关； 与预后有关； 监测肿瘤的复发 ; 可靠的预测价值 。 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正 确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志 物检测的临床意义。 21 IPMCH TANG ZHENHUA 理想的肿瘤标志物 关键性标准 只从肿瘤组织内释放 能及早检测 具有器官特异性能特异性给出肿瘤类 型 (大小 /分期 ) 灵敏度 阳性 /阴性预见值 特异性 精密度 理想的肿瘤标志物 : PSA(Prostate Specific Antigen) 22 IPMCH TANG ZHENHUA CA125诊断卵巢癌的评价诊断卵巢癌的评价 评价指标 评价参数 35 U/L 65 U/L 194 U/L 敏感性 100 % 93% 80 % 特异性 60% 80 % 95% 阳性预测值 33% 48% 75% 23 IPMCH TANG ZHENHUA 常用妇科肿瘤标志物常用妇科肿瘤标志物 TM 肿瘤组织来源 -hCG 滋养细胞肿瘤，某些生殖细胞肿瘤 AFP 生殖细胞肿瘤，肝癌 estrogen 颗粒细胞、泡膜细胞瘤 testosterone Sertoli-Leyding细胞瘤 CA125、 CA15-3 卵巢及其他腺癌，卵巢癌 ?乳癌 ?子宫内 膜癌 CEA 肠癌 乳癌 卵巢粘液性癌 LASA 卵巢癌 子宫颈及子宫内膜癌 SCCA 子宫颈癌 外阴癌 OSA 卵巢癌 24 IPMCH TANG ZHENHUA 预示无残瘤肿 瘤 l 1. 监测卵巢癌病人的治疗。 l 2. 结合其他临床方法，检测病人 CA 125 的值，用于监测卵巢癌病人的治疗。 临床应用临床应用 : CA125 CUT-OFF value: 35 U/mL 预示有残留肿 瘤 CA 125 assay values 用于卵巢癌妇女患者进行一线治 疗的依据 预示无残瘤肿 瘤 25 IPMCH TANG ZHENHUA CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物 ，是卵巢 非粘液性上皮癌的重要标志，敏感性为 80% 96.7% ，特异性为 75% 89% 。但尚难用于筛查 和 早期诊断， 期卵巢癌仅有一半病人不正常。在妇科 肿瘤中，子宫内膜癌的敏感性差别较大 ，从 11% 到 90% ，差别与期别、分级的关系尚不明确。此外，子 宫内膜异位症患者平均 CA125水平在 80kU/L左右。约 1% 的健康妇女、 3% 的良性卵巢疾患、 6% 的非肿瘤 者 (早孕、炎症、结核等 )均可使血清 CA 125升高。 26 IPMCH TANG ZHENHUA 预示有残留分 化的肿瘤 CA 15-3 assay values 所测值用于乳腺癌妇女患者一线 治疗的情况和监测 . 预示情况转好 或无残留肿瘤 协助管理 II期 和 III 期乳腺癌病人 结 合其他临床方法，检测病人 CA 15 3 的值，用于监测乳腺癌病人的治 疗 临床应用临床应用 : CA15-3 CUT-OFF value: 31.33 U/mL 27 IPMCH TANG ZHENHUA 乳腺癌患者 30%50%CA15-3 增高， 出现转移者增高可达 80% ， CA15-3100 U/ml可认为有转移可能。有报道在 120例 乳腺癌术后无复发病例中 CA15-3真阴性 为 98% ，而进展期乳腺癌 CA15-3阳性率 为 70% 。 28 IPMCH TANG ZHENHUA 帮助选择治疗类型 : 每 3个月患者血清 SCC值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗 预后价值 : 在诊断 IB和 IIA期的肿瘤时，如果 SCC Ag的值高，那么复发的风险就增 高 3倍，这和肿瘤的直径、分级和淋巴转移无关 . 治疗前高 SCC值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据 . 监测 /复发 : 血清 SCC的值可监测治疗的有效性。 2次连续的 SCC升高预示 76%的肿瘤恶化或复发 . SCC是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物， 37% 90%的子宫颈癌患者血清 SCC升高，且和癌的分期呈正相关 。亦可作为无癌、癌前病变 (CIN)及浸润癌判断之参考。 临床应用： SCC（鳞状细胞癌抗原） 有 80%-90%宫颈癌为鳞状细胞癌 29 IPMCH TANG ZHENHUA EGTM Guidelines 欧洲 肿瘤标志 物专家 组 对宫颈癌的对宫颈癌的 指南和推荐指南和推荐 EGTM = European Group on Tumor Markers欧州 肿瘤标志 物专家 组 对于鳞状细胞癌， SCC is the marker of choice! Based on currently available evidence, the use of CEA, TPA, CYFRA 21.1, hCG, hCGcf for cervical cancer is not recommended. 30 IPMCH TANG ZHENHUA 临床应用：临床应用： HPV u 与宫颈癌相关的高危 HPV有 13中： 16， 18， 31 ， 33， 35， 39， 45， 51， 52， 56， 58， 59， 68。 u HPV52、 58在中国妇女的检出率比较高。 u 高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变。 u HPV16型在宫颈鳞状上皮细胞癌（ 51% ）占 主要地位； 18型在宫颈腺状上皮细胞癌（ 56）和 腺鳞细胞癌（ 39% ）中占主要地位。 31 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物测定的影响因素肿瘤标志物测定的影响因素 体内因素： 肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成 TM 浓度增高，如 CEA、 AFP。风湿病时 CA19-9浓度 可增高。强烈的治疗作用 (手术、放疗、化疗 )和 连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致 TM浓度变化。某些药物会影响 TM的浓度，如前 列腺癌抗雄激素治疗可抑制 PSA产生。另外，已 发现屡次进行直肠检查后， PSA和 PAP值可升高 ，因此采血前不应进行直肠检查。 32 IPMCH TANG ZHENHUA 体外因素： 血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由 于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限 性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的 体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例 如，经内窥镜采集胰液测定 CA19-9、 CA72-4含 量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳 汁作为 CA15-3和 CEA的测定样品，则乳腺癌的阳 性检出率也比用血样品大大提高。 33 IPMCH TANG ZHENHUA 其它因素： 汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细 胞癌抗原 (SCC)，因此，检测 SCC抗原时，如污染 上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和 血小板中存在神经特异性烯醇化酶 (NSE)，因此样 本在离心前放置一段时间 (60 90 min)，血液中 NSE浓度可能增高。另外，血清保存于室温中， PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些 TM 如 CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此， 血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果。 34 IPMCH TANG ZHENHUA 肿瘤标志物的合理应用及注意事项肿瘤标志物的合理应用及注意事项 动态记录 TM的浓度变化 TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使 在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值 的。某些肿瘤如术后 CEA浓度快速增高 (每 6个 月 4g/L)表示骨和肝转移，而术后 CEA浓度 缓慢增加 (每 6个月 2 4 g/L)表示脑、软组织 和皮肤转移。因此，每个患者总有最佳的自身 对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的 TM浓度增加时，应在短期内 (14 30 d)进行重 复测定。 35 IPMCH TANG ZHENHUA 定期测定 TM浓度 : 应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不 同的测定时间表。一般而言，治疗前应测 定每个患者 TM的原始值，治疗后第 1 2 年，应每月测定 (测定时间应根据 TM的半 衰期，通常在 2 14 d完成 )，至 TM浓度 明显下降后，每 3个月测定 1次。第 3 5 年，应每年测定 1 2次。第 6年起，每年 1次。但每次改变治疗之前、 TM浓度增加 或怀