细胞免疫应答 (2)

适应性免疫应答 T细胞介导的细胞免疫应答 本章教学大纲 【 目的要求 】 1掌握 适应性免疫应答的概念和组成；细 胞免疫应答的概念； T细胞的抗原识别方式 ， T细胞活化两个信号的刺激； T细胞介导 的特异性免疫应答效应。 2熟悉 TD抗原处理和加工；抗原提呈的 MHC限制性。 3了解 T细胞活化信号的转导及基因表达。 【 教学内容 】 1. 适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应 答的概念。 2. TD抗原的加工，抗原提呈和 T细胞识别抗原 的 MHC限制性。 3. T细胞活化两个信号的刺激和黏附分子的作 用； T细胞活化信号的转导及基因表达。 4. CD8CTL介导的特异性免疫应答效应（主要 清除严格胞内寄生的病原微生物和肿瘤细胞 ）。 5. CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应（主要 通过 M清除胞内寄生菌）。 免疫应答 概述 一、概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系 列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取 、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效 应的过程。 二、免疫应答类型 1.根据效应机理分为 体液免疫： B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。 细胞免疫：特异性 T细胞活化发挥免疫效应。 2.根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物。 病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。 3.根据来源分为 天然性免疫 适应性免疫 特异性免疫应答 一、基本特征 *特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞， 发 生的免疫应答。 *记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期 保 留对该抗原的 “ 记忆性 ” ，发生再次免 疫应 答。 *识别 “ 自己 ” 和 “ 非己 ” ：个体发育过程中产生 。 二、特异性免疫应答阶段 抗原识别 免疫细胞活化 免疫效应 三、发生部位 外周免疫器官 皮肤 淋巴循环 淋巴结 抗原 静脉 脾 口服或吸入 粘膜局部 粘膜下淋 巴 细胞 细胞免疫应答概述 一、概念 细胞免疫应答是从初始 T细胞接 受抗原刺激到分化成效应 T细胞并将抗 原清除的过程。 二、活化阶段 抗原识别阶段 T细胞活化、增殖、分化阶 段 免疫效应阶段 第一节 T细胞的抗原识别 识别方式： 初始 T细胞 TCR与 APC表面提呈的 MHC-肽复合物结合。 识别特点： T细胞识别抗原具有 MHC限制性。 CD4+T细胞识别 APC递呈的 MHC II-肽 复合物。 CD8+T细胞识别 APC递呈的 MHC I -肽 复合物。 一、 T细胞对 APC -MHC-I分子提呈抗原的识别 n 存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细 菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质， 及肿瘤细胞抗原等）首先被宿主 APC内蛋 白酶类降解成小肽片段 ,再与 MHC-I类分子 形成复合物 , 提呈给 CD8+T细胞。 二、 T细胞对 APC-MHC-II分子提呈抗原的识别 n 通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡 系统（ vesicular system）的外源性抗原（如 细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等 ），在细胞内被溶酶体酶降解成含 10 30 个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的 MHC-II类分子结合形成复合物，提呈给 CD4+ T细胞。 第二节 T细胞的活化 是一个包括接受信号刺激、信号转导、细胞内 酶的活化，基因转录表达等在内的连续的复杂过 程。 一、 T细胞活化的信号刺激 1.T细胞活化的双信号刺激 信 号 第一信号 第二信号 T细胞 TCR和 CD4/CD8 CD28 APC MHC-肽 复合物 B7 (B7.1、 B7.2) 2.T细胞活化中粘附分子的辅助作用 T细胞 APC （ 1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （ 2） CD40L(活化 ) CD40(活化 ) 辅助作用 （ 1）维持抗原特异 T细胞与 APC的结合时间，有益于 T 细胞活化、增殖、分化成效应 T细胞。 （ 2）传送活化信号给 T细胞，进一步刺激 T细胞克隆 增 殖。活化的 APC表达 B7分子增加。 T细胞活化中粘附分子的辅助作用细胞活化中粘附分子的辅助作用 3.T细胞活化中 IL-2的作用 IL-2是 T细胞的生长因子，对 T细胞的活化是必需 的。 1）作用 促进 T细胞增殖，分化。 2）机制 T细胞（启动后进入 G1期） 分泌 IL-2，表 达 IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期 继续进行，促进 T细胞分化。 3）特点 CD8+T细胞的活化较 CD4+T细胞需要更强的协 同刺激信号， IL-2 对此起重要作用。 静止 T细胞 活化 T细胞 T细胞增殖、分化 T细胞活化中细胞活化中 IL-2的作用的作用 T细胞的活化过程 第三节 T细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效应的 T细胞 Th1细胞 CTL细胞 一、 CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能 活化巨噬细胞更有效地破坏细胞内寄生微生物 ，介导迟发型超敏反应。 通过诱导活化 B细胞产生调理性抗体，通过调理 作用杀伤靶细胞，如肿瘤细胞等。 （ 一）诱导巨噬细胞活化 介导迟发型超敏反 应 1.巨噬细胞活化的两个信号 1） CD4+Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子 IFN-对巨噬细胞的作用。 2） CD4+Th1细胞表面的 CD40L与巨噬细胞表面 的 CD40分子结合。 2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位 1）分泌 IL-3和 GM-CSF： 刺激骨髓内新单核 细胞的产生。 2）分泌 TNF-和 TNF-：扩张血管和 改变血 管内皮细胞粘附分子 (如 ICAM-1)的表达 , 分泌 MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。 IFN IFN R CD40L CD40 Th细胞 活化 CD40分子和 TNF受体表达增加， TNF-分泌 协同 IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7分子和 MHC II分子的表达增加。 M （二）辅助 CTL活化增殖 n CD8+T细胞的活化和增殖需要 CD4+T细胞分 泌的 IL-2的刺激，没有 IL-2的作用， CD8+CTL的克隆扩增是不可能的， IL-2并 可提高 CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体 CD8+CTL的分化尚需要 Th2细胞分泌的 IL- 6，才能分化为效应 CD8+CTL。这就是 Th 细胞的辅助作用。 （三）辅助 B细胞产生调理抗体 n CD4+Th1细胞通过分泌 IFN-和 IL-2，可辅 助 B细胞产生调理抗体，此类抗体一般为 IgG1和 IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原 的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表 达 CR或 FcR的吞噬细胞和 NK细胞结合， 促进对靶抗原的破坏、清除。 CD4 Th1细胞 IFN-和 IL-2B细胞 调 理性抗体 (IgG1和 IgG3亚类 )+ 靶细胞 结合 CR或 FcR(吞噬细胞和 NK细胞 ) 破坏、清 除靶抗原。 二、 CTL介 导的特异性免疫效应 杀伤表达同 MHC I类分子结合的特异性抗原的靶 细胞。 （一）特异性细胞毒效应 靶细胞特点 (1) 病原体在感染细胞内增殖； 1）不被所感染的细胞破坏； 2）不能接触细胞外的抗体。 (2) MHC I类分子表达下降。 靶细胞：胞内寄生的病原体（主要为病毒）的感 染细胞和肿瘤细胞等。 1. CTL对靶细胞的杀伤特点 n CD8+CTL特异识别靶细胞表面的 MHC-I分 子和结和在 MHC-I分子抗原沟槽上的特异 性抗原肽。如果靶细胞上的 MHC-I分子丢 失或变异， CD8+CTL细胞则不识别和杀伤 靶细胞。 2. CTL对靶细胞的杀伤过程 （ 1）识别 （ 2）致死性攻击 穿孔素依赖性机制 破坏细胞膜。 1） CD8 CTL特异识别 MHC I-肽复合物 (靶 细胞表面 )释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质（ 穿孔素） 形成膜孔道 细胞死亡。 2）颗粒酶 (颗粒酶 B) 进入靶细胞 (通过膜孔道 ) 胱门蛋白酶（ caspases, CPP- 32）活化 CAD活化 降解 DNA。 注： CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease 穿孔素非依赖性机制 诱导细胞凋亡 Fas/FasL CD8 CTL杀伤靶细胞机制 （二）分泌细胞因子的效应 1.