产esbls肠杆菌科细菌感染的治疗医学

产 ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 70% Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 3 医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细 菌菌 50%-60% 94.97 95.96 97.43 CHINET 2010-2012 肠杆菌科细菌 最需关注的 -内酰胺酶是 ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱 -内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶 ) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶 KPC) MDR XDR or PDR 超广谱 -内酰胺酶（ extended spectrum -lactamases， ESBLs） n 是一类由质粒介导的 2be类 -内酰胺酶，能水解氧亚 氨基 -内酰胺抗生素，大多数能被 -内酰胺酶抑制剂 如克拉维酸（ CA）所抑制。 N S+NH3 C N O CH3 C NH O N S COO- R 头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等 Common ESBL producers: n Klebsiella pneumoniae n Escherichia coli n Proteus mirabilis n Enterobacter cloacae n Non-typhoidal Salmonella (in some countries) n First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp n Pseudomonas aeruginosa n Acinetobacter baumannii n PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp. ESBLs are rare in: Guangzhou Zhejiang Shanghai Beijing Wuhan Henan Hong Kong 社区获得感染 ESBLs流行情况 1. 2002-2003年 2. 中国 7个地区 3. 社区获得性感染 病人分离的革兰 阴性菌共 2099株 肠杆菌科细菌 产 ESBLs All (1651) E. coli (953) Klebsiella (357) Enterobacter Citrobacter, Serratia (175) ESBL + ? 16 17 ? Imipenem 0 0 0 0 Ertapenem 0 0 0 0 Cefotaxime 14.7 14.4 15.4 25.1 Ceftazidime (5.9) (2.7) (8.1) 20.0 Pip/taz 9.5 7.1 13.2 21.7 Ciprofloxacin 40.8 50.6 25.2 22.9 Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. ESBLs an emerging problem Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept 39:317 碳青霉烯类抗生素 产 ESBLs菌株血行感染： 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 n 不同抗菌药物治疗方案 30天 病死 率 比较 ： Thirty-day mortality rates n 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) n 头孢菌素 26.9% (7 of 26) n 氨基糖苷类 26.9% (7 of 26) 选择 碳青霉烯类抗生素 作为产 ESBLs菌株感染 的经验性治疗的合理性 ！Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 存活率 耐药性逐年增加 -CRAB是 21世纪的耐药哨兵事 件，是 21世纪的 MRSA % year 耐药性 (CHINET数据；不动杆菌） 31 The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012) Enterobacteriaceae K. pneumoniae 32 酶抑制剂复合制剂的地位酶抑制剂复合制剂的地位 轻中度感染：可选择头孢哌酮 /舒巴坦，哌拉西林 / 他唑巴坦 需加大剂量使用： 头孢哌酮 /舒巴坦 2g/3g， q8h； 哌拉西林 /他唑巴坦 4.5h， q6h 其他 -内酰胺 /-内酰胺酶复合制剂不推荐使用 产 ESBLs菌株感染 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 n 内酰胺酶抑制剂合剂 n 需要高的剂量（ PK/PD参数的要求） n 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的 AmpC 酶 （ 3-5%） 不作为产 ESBLs菌株 严重感染病人治疗的首选 ！ （近 10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469 MIC： 64mg/L MIC： 16mg/L 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦舒巴坦 (2:1) PK/PD研究研究 MIC： 32mg/L 来自张菁教授 抗菌药物对产 ESBLs菌抗菌活性 3.0 Q12h 3.0 Q8h 8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药 36 头霉素类头霉素类 对 ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想 p外膜孔蛋白表达下降 p诱导或高产 AmpC酶 不建议作为产 ESBL菌株感染 一线治疗 可用于产 ESBL细菌感染的 降 阶梯治疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 产 ESBLs菌株感染： 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 n 氟喹诺酮类 n 部分临床研究证实环丙沙星治疗产 ESBLs菌株感染的有效性 n 但产 ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ n 中国台湾， 20% 的产 ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 n 亚洲其他地区的产 ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 n 美国，产 ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如 1999年 15家医院中的 34肺克产 ESBLs，其中仅 42对环丙沙星敏感 n 尤其是中国大陆 （产 ESBLs菌株 70%以上耐药） n Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. n Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. n Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441. 产产 ESBLs菌株血行感染：病死率增加菌株血行感染：病死率增加 的危险因的危险因 素之一素之一 广谱头孢菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗 Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 产产 ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染： 头孢菌素的经验头孢菌素的经验 性治疗疗效判断性治疗疗效判断 与与 MIC的相关性的相关性 Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 Susceptible： MIC=8 ug/ml折点？ 肠杆菌科对头孢类肠杆菌科对头孢类 ,氨曲南氨曲南 新折点新折点 (MIC g/ml)* Agents CLSI-S19 (2009) CLSI-S20 (2010) S It R S I R Cefazolin 8 16 32 1 2 4 Cefotaxime 8 16-32 64 1 2 4 Ceftizoxime 8 16-32 64 1 2 4 Ceftriaxone 8 16-32 64 1 2 4 Ceftazidime 8 16 32 4 8 16 Aztreonam 8 16 32 4 8 16 CLSI M100-S20. Table 2A. *CLSI 还改写了纸片扩散法的折点还改写了纸片扩散法的折点 评估了但不需要修改折点的药物评估了但不需要修改折点的药物 头孢吡肟 头孢呋辛 Cefamandole头孢孟多头孢孟多 Cefonicid 头孢尼西头孢尼西 许多第三、四代头孢许多第三、四代头孢 菌素 Moxalactam拉氧头孢 未被重新评估的折点未被重新评估的折点 CLSI与与 EUCAST也不一致也不一致 标 准 2010 CTX FEP CAZ ATM EUCAST S 1 S 1 S 1 S 1 R 2 R 4 R 4 R 4 CLSI S 1 S 8 S 4 S 4 R 4 R 32 R 16 R 16 产产 ESBLs菌株感染：菌株感染： 不同抗菌药物不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较头孢吡肟 v体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示， 头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产 ESBLs菌株 MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南 /西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗 ICU 患者的院内肺炎 加大剂量（ 46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可 改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产 ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染 Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469 产产 ESBLs菌株感染临床决策菌株感染临床决策 1. 注重 ESBLs危险因素的评估； 2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择 （分层）； 3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量 应加大 )。 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 危险因素和预后 西班牙 13家三甲医院 2004.102006.16000， 000病人 产 ESBL大肠埃希菌引起社区发作性 败血症危险因素的多变量分析 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 影响预后的因素 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637 2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004， 2008年指南基础上修订 脓毒症指南病情严重程度分级脓毒症指南病情严重程度分级 sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并 全身感染表现 severe sepsis： sepsis+继发于感染的急性 器官功能不全或组织低灌注 septic shock： severe sepsis+液体复苏不 能改善的持续低血压 52 Sepsis诊断依据诊断依据 1. 一般变量 体温 38.3或 90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（ 20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（ 7.7mmol/l） 2. 炎症变量 WBC 增多或减少（ 12000/ul 或 10% CRP2倍以上 PCT2倍以上 3. 血流动力学变量 低动脉压： SBP40mmHg 4. 器官功能障碍变量 低氧血症 PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常（ INR1.5或 APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（ 70umol/L） 5. 组织灌注变量 高乳酸血症（ 1mmol/L） 毛细血管再灌注下降 Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. Severe sepsis 定义： sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下 任一条由感染导致） vSepsis导致的低血压： SBP40mmHg v乳酸升高 v少尿： 2h液体复苏后尿量 176.8umol/l TB34.2umol/L 血小板 1.5 54 重症脓毒症及脓毒性休克重症脓毒症及脓毒性休克 severe sepsis： sepsis+继发于感染的急性 器官功能不全或组织低灌注 septic shock： severe sepsis+液体复苏不 能改善的持续低血压 Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637 Infection Parasite Virus Fungus Bacteria Trauma Burns Sepsis SIRSSevereSepsis Severe SIRS Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines shock BSI 56 重症肺炎的诊断依据重症肺炎的诊断依据 1. 意识障碍 2. 呼吸频率 30 次 /分 3. 少尿，尿量 50% 7. 并发脓毒性休克 8. 呼吸衰竭：动脉血气分析 PaO250 mmHg ， PaO2/ FiO2300 9. 消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫 性血管内凝 根据病情分层治疗根据病情分层治疗 国内国内 ESBLs菌株感染治疗菌株感染治疗 1. 严重感染的病人：碳青霉烯类； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普 深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 4. 环丙沙星 85% 左右耐药；阿米卡星 50% 左右耐药。 临床病例临床病例 p患者曹 ，女， 70岁， p发热、呕吐伴腹泻 2天，就诊肠道门诊 p血常规： WBC 22.4*109/L ， N 93.7% pCRP:258.5mg/L 临床诊断是： 细菌感染性腹泻继发败血症 临床病例临床病例 pPCT： 20.8ng/ml p肾功能： Bun 11.21mmol/L， Cr 236umol/L 大便常规 治疗及体温变化治疗及