抗心律失常药物的致心律失常作用李广平

抗心律失常药物的 致心律失常作用 李广平 天津医科大学第二医院心脏科 天津心脏病学研究所 2009-01-11 哈尔滨 抗心律失常药物的基本分类 Vaugham-Williams抗心律失常药物分类法 n I 类药 具有局麻作用的膜抑制剂 n II 类药 -肾上腺素能受体阻滞剂 n III类药 延长动作电位复极的药物 n IV类药 钙离子通道阻滞剂 致心律失常作用的定义 n 致心律失常作用 ，致心律失常事件或致心律失常 一般是指抗心律失常药物使病人的心律失常恶化或 出现新的心律失常。 n 但实际上，确定临床的致心律失常作用并不是容 易的事情，因为很难把疾病本身造成的心律失常和 药物造成的致心律失常截然分开，特别是临床上有 些心律失常本身即是随着疾病的发展而不断变化的 。 n 根据定义，抗心律失常药物的致心律失常作用分 成两个范围，其 一是原先存在的心律失常加重，二 是出现新的心律失常 。 抗心律失常药物的致心律失常作 用 n 抗心律失常药物治疗心律失常的同时，具 有致心律失常作用（ arrhthmogenic effect， proarrhythmia）。 n 发现抗心律失常药的致心律失常作用始于 60 年代，但早在 100多年以前人们就已经发现了 洋地黄的致心律失常的作用。尽管致心律失 常作用使用的其他名称较多，可仍然以抗心 律失常药物的致心律失常作用一词为普遍接 受。 抗心律失常药物致心律失常作用的机 制 n 激动传导的异常（路径） n 负性肌力作用可能促成致心律失常作用 n 对心律失常起源的作用和对正常激动起源 的影响 n 对心脏传导系统的抑制作用 n 对自主神经的影响 n 其它影响的表现 抗心律失常药物导致心律失常的诊断 n 抗心律失常药物致心律失常的诊断并不容易，必 须仔细综合分析病人的临床发病特点与应用抗心律 失常药物之间的关系。 n 据报告，由抗心律失常药物引起的快速心律失常 恶化占 5 15，其发生率与不用的药物有关。 n 由双异丙吡胺、奎尼丁和普鲁卡因酰胺引起的致 命性心律失常，如尖端扭转性室性心动过速，其发 生率不足 2 3，由氟卡胺诱发的严重室性心律失 常比慢心律和室安卡因高，有持续性室速和器质性 心脏病史的病人较正常心脏、无持续性室速史者的 致心律失常发生率高 。 诊断药物引起的致心律失常所根据的条件 n 原有心动过速发作更为频繁，持续时间延长 n 室性早搏较原先增加 4倍，成对或连发的室早以及 短阵室速平均每小时增加 10倍 n 首次出现持续性室性心动过速 n 原有过缓性心律失常的间歇延长或心动过速等快 速性心律失常的频率加快，频率加快至少要表现为 平均周期缩短 10 n 非持续性室性心动过速变为持续性室速 n 出现多形性 VT或 TDP，或 VT的 QRS波加宽 n 室上性心动过速伴传导阻滞 n 出现致命性心律失常 n 原有传导阻滞的加重或新出现传导阻滞 n 心脏停搏 致心律失常作用的发生率 n 很难笼统地说明抗心律失常药物的致心律失常发 生率，有报告认为是 510%。不同药物的发生率并 不相同，用药过程中的不同时期的发生率也不相同 ，必须针对每一种药物的不同服药阶段进行仔细的 观察。 n 一般观察致心律失常作用是分成急性药物试验期 和维持治疗期进行，不同的药物其观察方法略有不 同。根据 Horowitz和 Podrid的研究每种药物的致心律 失常发生率有所不同，可能与病例选择和药物剂量 差异有关 抗心律失常药物致心律失常作用发生 率 Ia 奎尼丁 15 普鲁卡因酰胺 9 双异丙吡胺 6 Ib 英卡胺 15 室安卡因 8 美西律 7 联合联合 奎尼丁美西律奎尼丁美西律 9 普鲁卡因酰胺美西律普鲁卡因酰胺美西律 13 普鲁卡因酰胺胺碘达隆普鲁卡因酰胺胺碘达隆 4 其它其它 8 -受体阻滞剂和胺碘酮目前认为是最少引起快速性致心受体阻滞剂和胺碘酮目前认为是最少引起快速性致心 律失常作用的药物，但世界上从来没有绝对真理律失常作用的药物，但世界上从来没有绝对真理 Ic 普罗帕酮普罗帕酮 8 氟卡胺氟卡胺 12 氯卡胺氯卡胺 8 莫雷西嗪莫雷西嗪 11 III 胺碘达隆胺碘达隆 6 “伊步立特 2mg”转复房扑时诱发长 QT和 Tdp 奎尼丁导致的尖端扭转型室速 抗心律失常药物致心律失常作用 的临床类型（ 1） n 致心律失常的 临床类型：复杂多样 n 据报告，抗心律失常药几乎可以导致各种 心律失常，按 Bigger， David和 Sahar三氏总结 的心律失常类型，分成过缓型和过快型两大 型 抗心律失常药物致心律失常作用 的临床类型（ 2） 1. 过缓性心律失常 a.窦性心动过缓 窦性心动过缓加重 窦房传导阻滞 窦性停搏 b.房室传导阻滞 房室结阻滞 希蒲系统阻滞 室内阻滞 2. 快速性心律失常快速性心律失常 a.室上性心动过速室上性心动过速 房性心动过速伴有阻滞房性心动过速伴有阻滞 阵发性交界性心动过速阵发性交界性心动过速 b.室性心律失常室性心律失常 QT间期延长的间期延长的 TDP 多形性多形性 VT/单形性室速单形性室速 自发的持续性自发的持续性 VT c.新发生或加重的新发生或加重的 VT 室性早搏次数增加室性早搏次数增加 4倍倍 重复心室反应增加重复心室反应增加 10倍倍 非抗心律失常药物的致心律失常作用 n 抗心律失常药分类以外的抗心律失常药 : 腺苷、洋地黄、安他唑啉、阿托品、异丙基 肾上腺素、钾镁盐、黄连素、中药制剂、牛 黄酸、 。 关注其致心律失常作用 n 非抗心律失常药物的致心律失常作用： 抗肿瘤药物、西米替丁、抗抑郁药、大环内 酯类抗生素、奎诺酮类抗生素、利尿剂、茶 碱类药物、 。 普尼拉明（心可定，双苯丙胺）诱发 的 多形性 VT 1例慢性呼衰、肺心病患者，持续服地高辛（死亡） 肥厚型梗阻性心肌病 应用西米替丁诱发的单形性室速 1例急性脑梗塞伴低血钾 (2.9mM)发生无休止 VT（ 20余次电击 /日） 。 QT延长，室早，短长短周期诱发多形性 VT。 治疗： 起搏 补钾 Betaloc ICD 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 抗心律失常可以控制心律失常的发生，从而使降 低病死率，这曾经是普遍被临床医生接受的观点 n 但是，一些大规模的有关抗心律失常药物的临床 和药理学观察所得出的结论却使人难以置信，使抗 心律失常药的应用出现了新的课题。 n 临床医师希望能够通过应用抗心律失常药物使急 性心肌梗塞患者的室性心律失常长期有效地得到控 制，从而使病人的病死率降低，但是以往的一些研 究结论却不一致，有些报告提供的数字显示，有些 长期应用抗心律失常药物的病人并不因此而降低病 死率。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n CAST，即心律失常抑制试验（ cardiae arrhythmia suppression trial），是一个有很多医院参加的多种药物 同时进行的有安慰剂作对照的长期性试验，该试验包 括心律失常先导研究（ CAPS）和心律失常抑制试验（ CAST）。 n CAPS始于 1983年，该试验对英卡胺（ Encainide）、 氟卡胺（ Flecainde）、乙吗噻嗪（ Moricizine）和丙米 嗪（ imipramine），试验于 1986年结束时共对 502例患 者进行了观察和研究，共历时 3年时间，得出了有大量 重要临床价值的结论。在 CAPS试验完成以后，进行了 CAST研究。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 历时 3年的 CAPS研究结果认为，英卡胺、氟卡胺 和乙吗噻嗪可将急性心肌梗塞以后的室性早搏受到 抑制，使室性早搏减少 70以上，并且使非持续性 室速减少 90以上，药物应和期间的副反应发生率 与对照组并无显著性差异，心律失常性病死率仅为 4.5 n 随后开始了 CAST（ 1986）研究，也历时 3年，至 1989年初结束时共对 2309例病人进行了观察，得出 了中期试验结果。 CAST中期显示，英卡胺和氟卡胺 治疗组病死率比对照组高（ 7.7比 3），与预想的 实验结果相反，终止了英卡胺和氟卡胺的治疗试验 。但继续进行了乙吗噻嗪的治疗试验。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 2年以后，乙吗噻嗪的观察结果与英卡胺和 氟卡胺相似，使 CAST没有按计划完成而提前 终止 n CAST研究给心脏病医师以重要启示，提醒 医生重新审慎地应用抗心律失常药物，充分 考虑抗心律失常药的致心律失常作用。 n 对应用抗心律失常药物的治疗指征也应有 新的调整，应该有析的调整，应该放弃对常 规给予病人抗心律失常药进行预防性治疗， 特别是长期预防性治疗用药。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 对于具有明显致心律失常作用的药物，如 CAST试验中应用的英卡胺、氟卡胺、乙吗噻 嗪等限于治疗恶性室性心律失常，并且应该 十分慎重，其它 c类药物如心律平等也应慎 重对待。 n 多数研究都认为， -阻滞剂具有许多意想不 到的优点，可以降低心肌梗塞以后患者病死 率和猝死的危险性，可以作为治疗和预防良 性或恶性心律失常的首选用药。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n Buxton等报告的多中心非持续性心动过速试 验（ MUSTT）对动态心电图、程序电刺激、 心室晚电位的临床应用价值进行了总结分析 ，对一些已完成的临床研究和抗心律失常药 物应用、临床治疗等问题进行了回顾，在冠 心病患者电生理检查和治疗预后的认识上提 出了一些有价值的观点。 n 动态心电图监测非持续性室性心动过速的 抗心律失常药治疗可能有益，但是因为心律 失常的发生时间有很大的变异，所以有时靠 动态心电图的阴性结果会判断失误。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 信息叠加心电图晚电位预示心律失常事件 的价值有限，不能作为指导心律失常药物治 疗的指标。 n 应用期前刺激程序研究可诱发的室性心动 过速的阳性预测价值只有 12.5 33，阴 性预测价值为 90。可诱发持续性室性心动 过速的病人，绝大多数发生临床心律失常事 件者射血分数 0.40 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 七种抗心律失常药物治疗室性心动过速的比较（ ESVEM 试验）中选用比较了丙米嗪、美西律、比哌醇、普鲁卡因酰 胺、普罗帕酮、奎尼丁和索他洛尔的疗效。 n 患者随机接受电生理检查和动态心电图检查结合运动试验 测定七种抗心律失常药物的治疗效果。 n 结果显示，索他洛尔较其他六种抗心律失常药物能更有效 地预防死亡和心律失常复发，索他洛尔治疗组心律失常复发 率下降 57（ P0.001） , 死亡率下降 50（ P=0.004）。 n 如果选择抗心律失常药物预防室性心动过速复发的话，索 他洛尔治疗是一种较为合理的方案。 n ESVEM试验的重要性目前可能因为越来越多的非药物治 疗手段的应用而受到限制。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 加拿大胺碘酮治疗心肌梗塞后心律失常试 验（ CAMIAT试验）是 1990年开始在加拿大 21 个临床中心进行的，筛选心肌梗塞后 6 45天 的病人，至 1994年入选 1202例病人。 n CAMIAT试验结果发现，在有室性期前收缩 或室性心动过速的心肌梗塞存活者应用胺碘 酮显著降低了心律失常死亡率和室颤的发生 率 48.5（ P=0.016），降低心源性死亡率 27.1 ，降低全因死亡率 21.2 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 欧洲心肌梗塞后胺碘酮试验（ EMIAT试验）是 1990年开始在欧洲 15个国家的 75个中心进行的试验 ，共计入选了射血分数 40的心肌梗塞后 5 21天 的患者 1486例。 n EMIAT试验结果显示，应用胺碘酮 2年后的统计可 以使心律失常死亡的危险减少 35（ P=0.052），在 射血分数 40的患者应用胺碘酮治疗组可以显著降 低心脏停搏和心律失常死亡（ P=0.049）。 n 由 CAMIAT和 EMIAT试验结果看，长期应用胺碘 酮预防和治疗没有发现明显的致心律失常作用，小 剂量胺碘酮仍具良好的抗心律失常作用。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 心衰后心律失常胺碘酮治疗研究（ GESICA研究） 入选了 516例慢性充血性心衰的患者，入选病例的射 血分数 35。 n 结果显示，胺碘酮治疗显著降低总的死亡率危险 28，降低总死亡率及心衰住院危险 31，降低因 心衰恶化导致的死亡危险 23，减少猝死危险 27 ，并且改善至少一个级别的心功能。 n 因此认为低剂量的胺碘酮可以显著改善心衰患者 的心功能，降低死亡率和死亡率，并且与有无室性 心律失常无关 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 心肌梗塞后胺碘酮对死亡率的影响（ PILOT研究 ）入选患者 613例，随访 1年，观察心源性死亡和严 重心律失常发生率。研究结果显示，胺碘酮能够 显著降低心源性死亡率和心律失常的发生率。 n 心肌梗塞后抗心律失常与存活率研究（ BASIS） 的目的是评价抗心律失常治疗对心肌梗塞伴有无 症状的复杂室性心律失常患者死亡率的影响。 BASIS研究中入选了 312例 24小时心电图显示具有 LOWN分级 3 4b级心律失常的心肌梗塞患者。研 究结果显示，胺碘酮明显降低总死亡率 61，显著 降低心律失常事件发生率 66。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 心脏停搏存活者中随机抗心律失常药物治疗研究 （ CASCADE研究）入选 228例，目的是评价常规抗 心律失常药物和胺碘酮治疗对非住院的室颤存活者 的疗效，入选的病人均为非 Q波梗死的室颤复发的 高危病人。 n 心源性、复发性室颤或晕厥性休克的存活率 2年后 为 75（胺碘酮组 82，常规治疗组 52）， 4年后 为 59（ 66 vs52）， 6年后为 46（ 53 vs 40 ）， P=0.007。 n 心源性和持续性室性心律失常的存活率 2年后为 65 （胺碘酮组为 78，常规治疗组为 52）， 4年后 为 43（ 52 vs36）， 6年后为 30（ 41 vs 20 ）， P=0.001。 大规模心律失常治疗试验的启 示 n 胺碘酮试验汇总分析小组（ Amiodarone Trial Meta-Analysis Investigators， ATMA)报告了 13个关于近期心肌梗死或充血性心 衰预防性应用胺碘达隆的随机对照试验，所有的试验均没有显 示死亡率降低达到 20。 n 汇总后分析发现，共有 8个心肌梗死后试验和 5个心力衰竭试 验， 9个试验是是双盲和安慰剂对照的， 4个试验是安碘达隆和 常规治疗对比的。总共入选的病人是 6553例， 78入选到心肌 梗死后安碘达隆试验中， 22入选心力衰竭试验中。所有的 6553例病人中 89有过心肌梗死，平均左室射血分数为 31， 平均室早的发生频度为每小时 18个。 n 结果发现总体的死亡率减低 13（ P=0.03），心律失常和 心脏性猝死减少了 29（ P=0.0003）。心律失常和心脏性猝死 的危险在安碘达隆治疗组和对照组分别是 4.1和 10.7。 抗心律失常药物所致心律失常的 治疗对策（ 1） n 对抗心律失常药物的致心律失常作用有足够认识 n 对每种抗心律失常药物有足够的了解，并在临床 用药实践中认真观察 n 去除诱发其致心律失常作用的因素是十分重要的 ，如电解质紊乱（低钾、低镁血症），心肌缺血等 等 n 对患者肝、肾功能的状况和参与药物代谢过程的 器官或系统的病变应当有足够的了解，并据此选择 合适的药物和合理的剂量以减少药物过量或蓄积造 成的致心律失常作用 抗心律失常药物所致心律失常的 治疗对策（ 2） n 对病人原发疾病也应该予以正确的治疗和处理 n 充分考虑到抗心律失常作用的药物，同时避免滥 用抗心律失常药物的倾向 n 怀疑或确定有抗心律失常药物导致的心律失常， 大多数情况下，需要停物，待药物作用消除以后， 其致心律失常作用也将消失 n 对一些致心律失常作用，必要时也可以用些对症 治疗，但对抗心律失常药物造成的快速性心律失常 则应十分慎重 n 在必要时，可以进行电复律（或除颤）或行临时 心脏起搏 重视 ICD/CRT/CRT-D n ICD 二级预防： CIDS， AVID， CASH， 一级预防： MADIT I， MADT II， MUSTT， SCD-HeFT， COMPANION DEFINITE， DINAMIT n CRT/CRT-D ACC/AHA/HRS 2008年 ICD治疗适应证指南 非可逆性原因引起的室颤或血流动力学 不稳定的持续室速所致的心脏骤停 伴有器质性心脏病的