医学ppt课件肾上腺素能药物（61p）

第十章 肾上腺素能药物 Adrenergic Drugs 肾上腺素 Epinephrine 去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines 邻苯二酚 : 儿茶酚 Catechol 肾上腺素 : R=CH3 去甲肾上腺素 : R=H 肾上腺素 Epinephrine 希腊文 epi- on + nephros- kidney Adrenaline 拉丁文 ad- near + ren- kidney Nor: 去甲基 INN的规定的名称为 Epinephrine 肾上腺素能药物 是对自主神经 系统施加药理作用的物质之一 自主神经系统 : 包括神经和神经节，对心脏、 血管、腺体、呼吸系统、内脏器官 和运动肌提供神经支配。 20世纪初发现 肾上腺素 的活性 ; 1940年代，认识到 去甲肾上腺素 是交感神经系统 末稍 真正的 神经递 质 。 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理 Biosynthesis， Metabolism， and Action Mechanism of Norepinephrine 一 . 生物合成与代谢 去甲肾上腺素 是肾上腺素能神经末梢 所释放的主要递质， 末梢内的含量约为 细胞体内的 3 300倍 。 去甲肾上腺素 与肾上腺素能 或 受 体可逆结合 ，激发生化级联反应，产生 效应器细胞的生理效应。 去甲肾上腺素的生物合成与代谢 (1) 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素的生物合成与代谢（ 2 ） MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶 ; COMT(Catechol-O-methyltransferase) 儿茶酚 -O-甲基转移酶 ; AR 醛还原酶 ; AD 醛氧化酶 二 . 受体的结构与分类 1948年 Ahlquist将肾上腺素能受体 分为 -受体和 -受体 ; -受体分为 1和 2亚型 ； -受体分为 1和 2亚型 人的 2受体 : 膜内 : 7个 亲脂性 氨基酸残基区段 ; 膜内外表面 : 亲水性 氨基酸残基 第二节 肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists 一作用于 -受体 或 -、 -受体 的激动剂 (一 ) -受体 的激动剂 重酒石酸去甲肾上腺素（ Norepinephrine Bitartrate） R-(-)-4-(2-氨基 -1-羟基乙基 )-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物 R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2- benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate (1:1) salt monohydrate 重酒石酸去甲肾上腺素（ Norepinephrine Bitartrate） 激动 受体 , 对 受体的作用很弱 ; 具很强的血管收缩作用 ; 升压 ,治疗休克 本品 (左旋体 )的药效比右旋体大 27倍 ; 120 加热 3分钟或在 80 90 与浓硫酸 共热 2小时，均发生 消旋化 ; 本品遇光或空气易被 氧化变质 ，应避光 保存及避免与空气接触 ; 本品在 pH6.5的缓冲液中 加碘 液，氧化 生 成去甲肾上腺素红 ，用硫代硫酸钠使碘 色消退， 溶液显红色 。 (二 ) -、 -受体激动剂 1肾上腺素 Epinephrine R-4-(甲胺基 )-1-羟基乙基 -1,2苯二酚 肾上腺素虽然也没有口服活性， 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多 -激动剂 ， 收缩血管，升高血压， 用于抢救过敏性休克； 1-激动剂 ， 兴奋心肌， 治疗心脏骤停 ; 2 -激动剂 ， 支气管舒张， 缓解哮喘 2麻黄碱 Ephedrine 是从几种 麻黄属植物 分离出来的 天然产物 ; 1887年从中国草药麻黄中分离并 结晶出纯的麻黄碱， 临床应用 早于 去甲肾上腺素和肾上腺素 (-)麻黄碱 * (-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S) 化学结构： 1. 与肾上腺素相比， 增加 CH3， 没有 3,4-二羟基 2. 有 2个手性 C， 4个异构体 (-)麻黄碱 * (-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S) 药理活性 : 1. 手性 , 1R有活性， 1R,2S活性较 高 ; 2. 没有 3,4-二羟基 , 口服 , 但活性低 用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压 ；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药 (一作用于 -受体或 -、 -受体的激动剂 ) 二 . 中枢 2-受体激动剂 1. 可乐定（ Clonidine） 它兴奋中枢突触后的 2-受体，使血管 舒张，血压下降， 产生降压作用 可乐定的 pKa为 8.05，在生理 pH时 约 82%解离。 正电荷被 3个氮所共有 ， 由于 2个邻位氯的位阻影响， 两个环被 迫处于非共平面状态。 2. 甲基多巴（ Methyldopa） 3-羟基 - -甲基 -L-酪氨酸； ( l-) 脱羧 羟化 生物前体药物（ Bioprecusor）， 它必须经代谢得 -甲基去甲肾上腺素 ； 后者作用于中枢神经系统，产生 2-受体 激动活性 三 . 1-受体激动剂 多巴酚丁胺 Dobutamine 多巴胺的衍生物 ; 强心药 ; 优于异丙肾上腺素 , 安全 四 2-受体激动剂 1. 硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate 1-(4-羟基 -3-羟甲基苯基 )-2-(叔丁氨基 )乙 醇硫酸盐 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2- (tertbutylamino)ethanol sulfate 硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate 不易被 硫酸酯酶 和 儿茶酚 -O-甲基转 移酶 破坏，故口服有效，作用持续 时间较长 ; 支气管平滑肌的 2 -激动剂 ; 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎 和支气管痉挛 2奥西那林（ Orciprenaline） 34-二羟基化合物口服活性很低 , 因为 它们迅速被 COMT代谢 ; 3 5 -二羟基化合物 , 能抵御 COMT的 代谢 , 有 2受体的选择性 ; 口服的支气管扩张剂 3. 比托特罗 Bitolterol 叔丁肾上腺素的前药 , 2 ,治疗哮喘 酚羟基转变为 4-甲基苯甲酸酯 , 口服 ; 它增加了脂溶性，作用持续时间延长为 8hr， 是原药的 2倍 五 . 构效关系 (一 ) 苯乙醇胺的基本结构 1. R1: -H 受体 -CH3 ,受体 -CH(CH3)2 ， -C(CH3)3 受体 2. R2: -H ， -CH3（ 手性碳 , 如 麻黄缄 ） 3. R3: a. 3,4-二羟基 是基本结构 ,易被氧化； b. 无羟基 ,活性低 ,较稳定； c. 3-CH2OH, 4-OH; 3,5-二羟基 (口服 ) d. 酯化 ,前药 (二 ) 作用受体与活性 去甲肾上腺素 升压 ,休克 / 肾上腺素 同上 ; 兴奋心脏 ; 舒张支气管 2 可乐定 ;甲基多巴 降压 1 多巴酚丁胺 强心药 2 沙丁胺醇 舒张支气管 , 哮喘 (三 ) 稳定性 1. 自动氧化性 酚类药物，特别是多元酚类药物都有 较强的还原性 ； 具 儿茶酚胺类结构 的肾上腺素能激动 剂有两个邻位酚羟基， 苯环上电子密 度高，极易自动氧化而呈色 酚类药物的还原性 因介质的不同而不同 : 在碱性介质中，苯氧负离子使自动 氧化加快； 在酸性介质中，还原性减弱 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺 素易生成 红色色素 ，并可进一步聚合成 棕色多聚物 。 2. -碳原子的消旋化 去甲肾上腺素、 肾上腺素 的水溶液因发 生消旋化而降低药效； 加热或酸性（ pH4） 条件下，消旋速度 更快 第三节 肾上腺素能拮抗剂 Adrenergic Antagonists 一 . 与 -受体相关的药物 (一 ) 选择性 1 -拮抗剂 1960年代后期 , 选择性 1 -拮抗剂 抗高血压药； 它能选择性地阻断突触后膜 1 -受体， 松弛血管平滑肌 哌唑嗪 Prazosin 第一个 1 -受体拮抗剂 , 降压药 母核为 喹唑啉 ; 4氨基， 6,7二甲氧基 ; 2-位与 1-哌嗪 的氮相连联； 4-哌嗪 的氮与羰基、 呋喃 的 2-位相连 类似物 : 哌唑嗪 ; 特拉 唑嗪 ; 曲马 唑嗪 ; 美他 唑嗪 ; 多沙 唑嗪 这个 R基团 的不同，使它们的 药动学性 质 有很大的差异 (二 ) 影响储囊的药物 利舍平 (Reserpine) 抗高血压药 利舍平 使囊胞中神经递质 去甲肾上 腺素 极度减少，肾上腺素能传递被 抑制，导致血管扩张 二 -拮抗剂 (一 ) -拮抗剂的发展 1950年代，将异丙肾上腺素中 2个 -OH 用 2个 -Cl取代，得二氯特诺（ DCI）； 这是一个 -拮抗剂 丙萘洛尔 Pronethalol 用 碳桥替代 DCI 中 3,4二氯 得丙萘洛尔 ， 1962年曾作为临床候选药物，因动 物试验 发现致癌 ， 1963年即被撤消 （二）第一个临床成功的 -拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol 芳环和侧链之间插入 氧亚甲基（ OCH2） ， 将侧链从萘环的 位移至 位 普萘洛尔 : 用于治疗各种心血管疾病 最初用于 心绞痛 ; 后来又作为 抗心律失常药 ， 在临床实践中，发现具 抗高血压 活性。 氧亚甲基（ -OCH2 - ） 的重要性 在芳环和侧链之间插入 氧亚甲基 （ -OCH2 - ） ， 带来较高的 -拮抗活性 ; 从而导致了一系列 -拮抗剂的发展 （三） 4-取代的 -拮抗剂 普拉洛尔 Practolol 选择性抑制 心脏 的兴奋； 这个发现导致新 的认识：即 -拮 抗剂并不都是一 样的 通用规则： 4-取代药物是选择性 -拮抗剂 一般 -拮抗剂 (Genaral -antagonists) 有 2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副 作用； 选择性 -拮抗剂 (Selective - antagonists) 对心脏的 1受体有高选择性 （四） -拮抗剂的结构特征 与选择性 R = 取代芳基 R = -CH(CH3)2 ; 4- 取代 : 有选择性 -C(CH3)3 2,3- 取代 : 无选择性 普萘洛尔 Propranolol R = 2,3-取代的苯基 ; R = -CH(CH3)2; 无选择性 比索洛尔 Bisoprolol R = 4-取代的基团 ; 特异性最高 的 1-受体阻断剂之 一 ; 为 强效、长效 1-受体阻断剂，普 萘洛尔的 4倍； (五 ) 药物的亲脂性影响 亲脂性强 的药物在 肝脏清除 ； 亲水性强 的药物在 肾脏清除 ; 这对肝或肾病患者用药的选择 有一定的意义 -拮抗剂亲脂性对清除的影响 药 物 分配系数 (正辛醇 /水 ) 主要 清除部位 普 萘 洛 尔 美托洛 尔 吲哚 洛 尔 阿替洛 尔 纳 多洛 尔 20.40 0.98 0.82 0.008 0.006 肝 脏 肝 脏 肝 脏 和 肾脏 肾脏 肾脏 （六 ） 构效关系 1. -拮抗剂的基本结构 取代的芳基 ; 氧亚甲基 ; 异丙肾上腺素 侧链 (N-烷基 略有差别） 2. 侧链的 SAR 侧链的 羟基 和 胺基 ：是与受体结合 的重要基团； 胺基上取代基与 -受 体结合，以 异丙 基 或 叔丁基 效果较好 3. 氧亚甲基的 SAR: 提高活性 芳氧丙醇胺类 与 苯乙醇胺类 的构象 比较表明：其 芳环、羟基 和 胺基 完 全重叠，符合与 -受体结合的空间要 求 4. 取代芳基的 SAR 苯环 4-位取代 ：对 1-受体具较好的选 择性，称为 选择性 -拮抗剂 ； 苯环 2,3-位取代 ：对 -受体无选择性， 称为 一般 -拮抗剂 5. 分子脂溶性的影响 亲脂性药物 主要在 肝脏清除 ; 亲水性药物 主要经 肾脏清除 ; 因此在临床应用时，需考虑特定 患者的耐受性 (七 ) 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙胺基 -3-(