医学ppt课件选择性cox2抑制剂在肺癌中的研究进展

选择性 COX-2抑制剂在 肺癌中的研究进展 赤峰学院附属医院呼吸科 于琳 n 环氧化酶 （ cyclooxygenase, COX） 是前列腺素（ prostaglandins,PGs）合成 过程中的一个重要的限速酶，目前发现其家 族的成员： 结构型环氧化酶（ cyclooxygenase-1, COX-1） 诱导型环氧化酶（ cyclooxygenase-2, COX-2） 4.炎症 5. 细胞恶性转化 1. 细胞生长发育 2. 细胞的调亡 3. 维持机体代谢 参与多种生理过程，并在一些参与多种生理过程，并在一些病理过程中起重要作用。病理过程中起重要作用。 . Cox 环氧化酶（ cyclooxygenase, COX） COX-2家族的组成及功能 n COX-1： 1976年，具有催化活性的 COX-1首次被分 离出来。它主要位于内质网，为结构型表达蛋白 ，在胃、肾、血小板和内皮细胞等大多数组织中 表达，实施生理性管家功能，参与合成正常细胞 活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保 护胃粘膜，维持肾血流量、肾内血流分布及钠的 排泄，调节血小板聚集，被认为是 “管家基因 ”。 COX-2家族的组成及功能 n COX-2： 在 1991年， Herschman和 Simmono用分子克 隆技术证实 COX的第二种同工酶， COX-2。它是 一种诱导型酶，且在核膜表达较内质网为强。在 正常情况下， COX-2表达极少，在细菌脂多糖、 细胞因子及生长等外界刺激的诱导下可大量产生 ，因此 COX-2 “快速反应基因 ”，其具体功能目前 尚不清楚。生理情况下，其可能参与生殖和分娩 等过程，病理情况下，可能参与炎症及肿瘤的形 成。 COX-2在肺癌中的表达 在肺癌中， cox-2在许多非小细胞肺癌 比在邻近的正常支气管上皮中高表达，特 别是在腺癌 (尤其是分化较好的腺癌 )和非典 型性腺瘤样增生中；在鳞状细胞癌中的表 达是低的，在小细胞肺癌和良性肿瘤中低 表达甚至是缺如。 病理 类 型 病例数 阳性 小 细 胞肺癌 4 0 腺癌 21 19 鳞 癌 11 11 Hearlk Wolff ， pathologist ， Finland COX2在肺癌中的表达 COX-2在肺癌癌前期病变中的表达 n COX2在肺癌的癌前病变中也高表达 （ Hosomi等人 用免疫组化法） 。 20例鳞状细胞过度增生征 (CCH) 81例非典型腺瘤样增生征 (AAH) 18例支气管肺泡癌 (BAC) 结果 :AAH中阳性率最高 ,为 71.6%;BAC其次 ,为 66.7% 。 COX-2在肺癌中表达与预后的关系 NSCLC独立的预后因素独立的预后因素 COX-2表表 达水平达水平 TNM 分期分期 COX-2在肺癌中表达与预后的关系 期 NSCLC的研究 COX-2的表达 高表达 中或低表达 不表达 生存 时间 （年） 1.04 5.50 8.54The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center ， Fadlo R. Khuri德克萨斯大学安德森肿瘤中心 COX-2在肿瘤中的作用 Survivin 促进肿瘤细胞增殖 Caspase 抑制凋亡 上调 IL-10，下调 IL-12 提高肿瘤免疫耐受 VEGF 促进肿瘤新生血管形成 调控 MDR1PgpMDR 癌细胞耐药 COX-2 COX-2在肺癌中的作用 n 抑制肿瘤细胞调亡，促进增值 Williams等发现 Lewis肺癌细胞植入 C57BL/6 小鼠生长迅速 ,将这种细胞植入 COX-2基因 敲除的 C57BL/6小鼠后 ,肿瘤细胞虽能生长 , 但与控制组相比 ,肿瘤体积小、生长明显缓 慢 ,而植入 COX-1敲除的小鼠后 ,肿瘤生长速 度和体积与控制组没有显著不同。 COX-2在肺癌中的作用 n 促进肿瘤新生血管的形成 Williams等人在研究中发现 ,COX-2抑制 剂可使表达 COX-2的 Lewis肺癌血管密度减 低 ,肿瘤生长变缓 ,同时发现这种血管密度的 减低归因于 VEGF产生的减少。 COX-2在肺癌中的作用 n 提高肿瘤免疫耐受 COX-2诱导花生四烯酸合成的主要代谢产物 PGE2抑制 Th1细胞因子 IL-1、 IFN-和 TNF-产生 , 上调 IL-6表达。在非小细胞肺癌肿瘤细胞产生的 可溶性介质和 PGE2增强外周血淋巴细胞 Th2细胞 因子 IL-10的转录和合成 ,减低 IL-12表达。这种改变 使非细胞肺癌呈现 Th2为主的免疫反应 ,下调并抑 制细胞免疫 (cell mediatedimmunity,CM I)介导的抗肿 瘤免疫反应。 COX-2在肺癌中的作用 n 增强肿瘤的侵袭能力 COX-2 持续过渡表达时，肿瘤细胞中 前列腺素产物 PGE2增加，细胞更具有侵袭 性，侵袭性增高与细胞膜金属蛋白酶（ MMP）、 CD44、 VEGF-C 、 EP4受体高表 达有关， MMP参与基底膜胶原基质的消化 和肿瘤细胞的转移， CD44是细胞外基质受 体， CD44高表达可促进肿瘤浸润。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的应用 n 文献报道较多的 COX-2特异性抑制剂有六种 : 尼美舒利 (Nimesulide)、 美洛昔康 (Meloxicam)、 valdecoxib、 NS-398、 塞来昔布、 ro-fecoxib。 其中塞来昔布是研究最多的一种 ,常常与放化疗联 合 用于 NSCLC,目前已进入 期临床试验。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的研究 n 在 2003年国际肺癌会议上公布了三项塞来昔 布联合化疗的临床试验结果。 塞来昔布可增强 DDP、 VP16对 NSCLC的增 殖抑制作用，具有化疗增敏作用，其机制 可能与塞来昔布促进凋亡有关。 COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的研究 n 用香烟中特异性致癌物质 NNK接种 A/J小鼠 诱发肺癌 ,NS-398(COX-2抑制剂 )在实验中可 抑制肺癌增殖达 34% n Stolina等对鼠肺癌模型的研究显示 :COX-2抑 制剂能明显诱导肿瘤内的淋巴细胞浸润并 抑制肿瘤生长。 COX-2抑制剂的局限性和挑战性 n 美国食品与药品局 (Food and DrugAgency, FDA)评估了 COX-2抑制剂，并得出结论： 即整类 COX-2抑制剂都有增加患心血管疾 病的可能性。 n 但因 COX-2在肿瘤发生、发展及预后中的作 用，正在研发全新的选择性 COX-2抑制剂， 能否找到毒副作用很小的 COX-2抑制剂是一 极富有挑战性的使命。 结束语 COX-2在肺癌中高度表达 ,并通过抑制程序 性细胞凋亡、促进肿瘤