医学课件人工合成抗菌药

人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物 喹诺酮类药物 第一代 萘啶酸（ 1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（ 1974） 第三代 （含 “F”） 1990年前上市 诺氟沙星（ 1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林 沙星 1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性） 欧美已撤出市场 共同特点 1、抗菌作用 （ 1）抗菌谱广： G+、 G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （ 2）作用机制独特（抑 DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （ 3） PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小 抗菌作用（第三代） 1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球 强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球 敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感 2、机制： （ 1）抑制细菌 DNA回旋酶，干扰 DNA复制（主） （ 2）诱导细菌 DNA紧急修复系统 （ SOS） 错误复制 （ 3）改变细胞壁成分 自溶酶 （次） 细菌直径 12 M DNA分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内（回旋酶） DNA回旋酶 ADNA 链断裂与重接 B 能量转换， ATP水解 喹诺酮类靶点 喹诺酮类作用靶点为 A亚单位 A A 3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制 药动学 吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率 80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表） 临床应用 敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 显效 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、 TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟） 不良反应 1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内 不适（发生率 35% ） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（ 0.5% ）， 可逆。可能是药物 阻断了 GABAA受体所致 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母 避免用 药物相互作用 1、 H 2受体阻断药及 Mg2+、 Al3+、 Ca2+、 Fe2+降低其生 物利用度，避免同服 2、与非甾体抗炎药合用 CNS兴奋、惊厥的发 生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用 常用药物特点 诺氟沙星（ Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含 “F”喹诺酮类 F为 3545% ，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般 环丙沙星（ Ciprofloxacin） F为 60%80% ，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对 G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感 、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及 TB杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗 TB药 氧氟沙星（ Ofloxacin，氟嗪酸） F比诺氟沙星高 1倍， 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度，胆汁、尿液浓度高（与左 氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗 TB杆菌第二线药 左氧氟沙星（ Levofloxacin，可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的 2倍 3、不良反应少 洛美沙星（ Lomefloxacin） 特点： 1、生物利用度高（ 90100% ） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、 t1/2长，存在 PAE， 1次 /d 4、光敏反应发生率较高 氟罗沙星（ Fleroxacin，多氟沙星） 特点： 1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（ 氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近 100% ） 4、 t1/2长， 1次 /d 应用： 似氧氟，去 TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染 司帕沙星（ Sparfloxacin，司氟沙星） 特点： 1、抗菌活性及抗菌谱 （ 1）对 G+菌作用强（葡萄球、链球 环丙）， 对 MRSA高浓度抑制 （ 2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、 t1/2长（ 17.6 h）， 1次 /d 3、应用（ 1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （ 2）支原体、衣原体感染 （ 3）第二线抗 TB药 4、不良反应 光敏性皮炎 第四代喹诺酮类 莫西沙星（ moxifloxacin） 克林沙星（ clinafloxacin） 特点： 1、对 G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对 MRSA有效 磺 胺 类 药 物 Sulfonamides Prontosil， 1935 优点： 1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（ SD） 伤寒（ SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性 分 类 1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（ t1/2 10 h）：磺胺异 噁 唑（ SIZ） 4次 /d 磺胺二甲嘧啶（ SM2） 4次 /d 中效（ 10-24 h）：磺胺嘧啶（ SD） 2次 /d 磺胺甲 噁 唑（ SMZ） 2次 /d 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（ SDM） 1次 /3-7d 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（ SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（ SML） 磺胺醋酰（ SA） 磺胺嘧啶银（ SD-Ag） 对氨苯甲酸 磺胺甲 噁 唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 抗菌谱 较广（多数 G+、 G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏： G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（ SMZ）、 绿脓（ SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（ SDM） 无效： G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 选择性： SD 脑膜炎球菌 SMZ 伤寒 SDM 疟原虫（麻风、结核） SML、 SD-Ag 绿脓 作用原理 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 嘌呤、嘧啶 二氢 喋啶 L谷 氨酸+ + 二氢叶酸 二氢叶酸 还原酶 四氢 叶酸 一 碳 转 移 酶 合成蛋白质 二氢叶酸 合成酶 叶酸还原酶 外源性叶酸 （人及动物 ） 磺胺类 砜类 （ -）PABA 解释（根据作用原理） （ 1）酶提高识别力 与磺胺亲和力 （ 2）细菌改变代谢途径：自身制造 PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等 1、抗菌谱广？ 2、毒性低？ 3、首剂加倍？ 4、耐药性（交叉）？ 多数细菌有 PABA途径 人体靠外源叶酸，不能自己合成 亲和力低 5000-25000倍 同一机制 临 床 应 用 1、流脑 首选 SD 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效 如 SD， SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ， SMZ+TMP 4、肠道感染 溃疡性结肠炎 SASP 肠炎、菌痢 SMZ+TMP 伤寒 SMZ+TMP 5、外用（ 1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML， SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （ 2） 眼部感染 SA 6、疟疾预防 SDM（防疟片 2号： SDM+乙胺嘧啶） 不良反应 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以 SD 多见 （ 1）多饮水：大于 1.5l/d 尿量、 药浓 （ 2）碱化尿液（ NaHCO3）；预防结晶尿 （ 3）老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， 注意用药史 3、造血系统：粒细胞 ，血小板 ，再障， 缺 G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力 甲氧苄啶（ trimethoprin, TMP ） 1968 特点： 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺 合用协同增效 （ SD+TMP， SMZ+TMP） 3、应用：与磺胺合用，不单用 （ 1）呼吸道（ 2）流脑（ 3）泌尿道 （ 4）伤寒 4、不良： （ 1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （ 2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用 硝基呋喃类 （抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒