医学课件肾上腺皮质激素

第 29章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（ adrencortical hormones)是由肾上腺皮质分泌的 所有激素总称，简称皮质激素（ corticosterioids) 内分泌系统的调节 目的： 保持恒定的细胞环境，维 持正常的生命活动 组成： 内分泌腺、内分泌细胞 分泌物质： 激素（ hormones) 激素分类 甾体化合物： 糖皮质激素、盐皮 质激素、雌激素、孕激素、雄激 素、 Vd 肽和氨基酸衍生物 药物影响内分泌系统方式 1.应用激素替代或增加天然激素 作用 2.应用激素获取特殊反应： 抗炎 等 3.应用药物改变特定激素的浓度 4.调节激素分泌 一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐 皮质激素 球状带分泌 （醛固酮； 11-去氧皮质 酮等；皮质酮） 糖皮质激素 束状带分泌 （氢化可的松；可的松等 ） 性激素 网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 外 内 肾上腺皮质 二、化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素基本结构 肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 C17上无 -OH， C11上无 O或有 O与 C18相联 糖皮质激素化学结构 C17上有 -OH， C11上有 = O或 -OH； C1-2的为 双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入 -F， C16引入 -CH3或 -OH则抗炎作用更强 、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 分 泌 调 节 下丘脑 -垂体前叶 -肾上腺皮质轴调节 （促肾上腺皮质激素释放激素 CRH-促肾 上腺皮质激素 ACTH-皮质醇调节系统调节 ） 下丘脑 CRH 垂体前叶 +ACTH 皮质醇合成 皮质调节系统下丘脑 -垂体前叶 -肾上腺 反馈调节通路 正反馈调节 CRH， ADH促进垂体前叶分泌 ACTH； ACTH， 肾素 -血管紧张素系统促进肾上腺 分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌 CRH 垂体前叶分泌 ACTH 短负反馈： ACTH可抑制自身与 CRH的释 放 激素调节 阿片肽：张力性 -CRH分泌 长反馈：糖皮在下丘脑和垂体 -ACTH 短反馈： ACTH对 CRH的负反馈调节 垂体肾上腺素系统的激活：心理因素 、过冷 /热、损伤、感染等 体内过程 口服、注射均可吸收 短效制剂口服 1-2小时起效，作用持续 8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 80%与皮质激素结合球蛋白（ CGB） 特异性结合 15%与白蛋白结合 人工合成品可与转运蛋白结合 影响 CBG合成的因素 雌激素促进 CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时 CBG增高， 游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时 CBG合成减少， 游离型皮质激素增多 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或 硫酸结合，与未结合部分一起由尿排 出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化 为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与 泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激 素剂量 生理效应 糖代谢 升高血糖（促进糖异生，糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增 加，合成抑制；血清中氨基酸、尿中氮 ） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 - 血胆固醇 ，脂肪 重新分布 水盐代谢 潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢 诱导特殊 mRNA合成 - 转录一种抑制细胞 膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖 、氨基酸等物质的摄取 药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 ； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 2.抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、 生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 ; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢 痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染 扩散、阻碍创口愈合 作用机制 -抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加脂皮质蛋白 -1（ lipocortin-1） 抑制 PLA2 导致 PGs(扩管 )与 LTs(趋化 )生成减少 ； 诱导血管紧张素转化酶（ ACE） 降解缓激肽 -抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制 (慢性炎症 ); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激 LC增殖、分化 GCS抑制 IL-16, 8; TNF ,GM-CSF等 细胞因子的分泌，并影响其生物效应 -抑制粘附因子的产生 (ICAM-1, E-选择 素等 ); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 -抑制诱导型一氧化氮合酶 (NO synthase, NOS)基因转录 NO NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 -对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关 基因 (C-myc, C-myb)表达下调 特 异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被 GR拮抗剂 RU38486所阻断） 3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制 -诱导淋巴细胞 DNA降解 ; -对淋巴细胞物质代谢的影响： 抑制 DNA、 RNA蛋白质 的合成 ; 减少 LC中 RNA聚合酶活力和 ATP的生成。 -诱导淋巴细胞凋亡（ T、 B淋巴细胞） ; -抑制核转录因子 NF-KB活性（减少炎性细胞因子 的生成） ; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植 排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制 -抑制抗原 -抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺 、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等 4. 抗毒抗休克作用 作用机制 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加 ; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性 扩管，改善微循环 ; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 MDF的形成 ; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收 缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 5. 其他作用 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体 膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间 ； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等数量减少 中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高 中枢兴奋性 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲 ，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松 糖皮质激素受体 (GR) 由约 800个氨基酸构成 其 C端与 GCS结合； 中央两个锌指各结合 4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区 1与 DNA结合后的转录性 基因转移活化及与其他转录因子结合有 关 激素结合功能区 2与进入核内及形成 二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白 90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与 GR结合； 避免 GR未活化时与靶基因 DNA发生反 应 GR受体激活后的反应 GCS与 GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（ GRE） 负性糖皮质激素反应成分（ nGRE ） 结合 相应转录增加或减少 通过 mRNA影响蛋白质合成 图 34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 临床应用 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上 腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素 ） 严重急性感染，伴血毒症； 防止某些炎症后遗症。 自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 七、不良反应 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症； 诱发或加重感染； 消化系统并发症； 心血管系统并发症； 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 精神失常。 其他：负氮平衡； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定） 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给 药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐 减 量、停药） 八、禁忌症 严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。 九、用法与疗程 大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法 第二节 盐皮质激素 醛固酮和支氧皮质酮它们能促进 肾远曲小管 Na 、 Cl 的重吸收和 K 、 H 排出。主要用于慢性皮质 功能减退症，纠正水、电解质紊 乱。 第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药 一、促皮质素 (ACTH) 在下丘脑 CRH作用下，由腺垂体嗜碱细 胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、 分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏 二、皮质激素抑制药 米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎 缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制 11 羟化反应，干扰 11-去氧皮质酮转 化为皮质酮及 11-去氧氢化可的松转化为氢化 可的松 第 29章 肾上腺皮质激素 掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、 临床应用、不良反应与禁忌证 了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临 床应用 肝功能不良患者不宜使用的糖皮质 激素是 、 可的松 (cortisone) 、 氢化可的松 (hydrocortisone) 、 氢化泼尼松 (prednisolone hydroprednisone) 、 地塞米松 (