抗乙肝病毒治疗的现状与未来_1

抗乙肝病毒治疗的现状与未来 上海市中医药大学附属曙光医院 王灵台 阻断 HBV复制 减轻肝脏炎症，坏死性病变 改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤 化，预防 PLC的发生，延长生存期，提 高生命质量） 慢性乙肝的治疗目标 治疗慢性乙肝的误区 使 HBsAg、 抗 HBc、 抗 HBe转阴。 基因疗法的定义、内涵和应用的认识。 “ 全能 ” 药物 /制剂的研发。 抗 乙肝病毒治疗现状的点评 基础 /临床均有进展，但尚未突破。 目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。 对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察 、客观平价、合理使用。 中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。 联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今 后最关心的治疗方案。 基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日 。 70年代降酶药：降低 ALT， 退黄 80年代 干扰素： 20 30血清转换 90年代后期拉米呋啶： 乙肝治疗药物进展 1年治疗血清转换率 INF 大多数病人肝组织学改善 大多数病人 ALT复常 延长治疗 50病人可达血清转换 问题：选择性压力使 YMDD变异出现 2001年拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦） 临床资料丰富 疗程短 对 HBeAg转阴者，可改 善肝组织学 适应治疗理想病例 较少 对 HBeAg阴性乙肝疗效差 禁用于肝硬化失代偿患者 副作用多，耐受性差 需注射给药 治疗慢乙肝的药物及其评价 1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂） 2.免疫调节药 胸腺素（ T1） 3.传统医药 4.中西医结合 各种药物的比较 优点 不足 干 扰 素 抑制 HBV复制作用迅速 适用于干扰素禁忌症 或治疗失败病例 口服给药，耐受性好 医疗成本相对较低 可改善病人生活质量 不受母婴传播及种族 影响 疗程较长（ 1 2年） 部分病例产生病毒变 异 不适当停药可导致病 情反复或恶化 优点 不足 拉米呋啶 多方位作用（保肝 、抗病毒、免疫调 控、抗纤维化等） 安全、不良反应少 医疗成本相对较低 治疗方法多变性 疗效的不确定性（ 重复性） 推广应用局限性 中医中药 优点 不足 品种 （效价、抗体、副反应） 剂量 300万 u 900万 u 疗程 6 24m 疗效 35 50（ SR） 副反应 初期 /后期 流感综合症 血液系统 内分 泌系统 精神神经系统等 停药率 2ULN者 HBeAg血清转换率达 77 YMDD变异发生率高，但仍有 38患者出现 HBeAg血清转换率 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用 ，降低病毒变异 序贯疗法，抑制 HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（ 科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂 、成本、疗效、方法、安全性等） 新的核苷类药物 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 核苷类似物，有抗 HBV活性 口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药 体外研究证实，对 HBV野生株和 YMDD变异株都 有抑制作用 有抗 HIV的广泛研究基础 大剂量（ 60mg或 120mg） 使用 20周以上时，有 明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐 消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 初步研究证实：阿德福韦治疗 YMDD变异 株有效 有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗 的安全性 疗程 1 6月时，未发现阿德福韦耐药 株 17例 10 30mg， 1/d， 12月 所有患者 HBV水平下降 大多数 HBV DNA转阴 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 63例 随机分 4组： 5mg、 30mg、 60mg、 安慰剂 治疗结束 时 HBV-DNA下降 4 log、 ALT复 常 HBeAg血清转换率： 20 大剂量组疗效更好 治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似 一项随机临床试验 Entecavir（ 环氧羟碳脱氧鸟苷） 核苷类似物 对 HBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在 动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。 对 YMDD变异株的作用不及野生株 副作用大 尚待研究 FTC治疗慢性乙型肝炎 FTC（ Coviracil、 Emtricitabine） 是一 种新的核苷类似物、在拉米呋啶的 5 位 有一个氟原子 有抗 HIV和 HBV作用 有和其他核苷类似物的协同作用 FTC治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝 49例 25、 50、 100、 200、 300mg， 1/d， 8周 大剂量组， HBV DNA水平下降 2 3log 1项 FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究 FTC治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝 98例 25、 100、 200mg， 1/d， 24周 大剂量组， HBV DNA水平下降 3log 25mg， HBV DNA水平下降 2log 1项 FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究 L FMAU治疗慢性乙型肝炎 L FMAU（ Clevudine） 是一种嘧啶类似物 体外实验证实，有抗 HIV和抗 HBV作用 动物实验证实 D FMAU（ 右旋体）有毒性 ，但 L FMAU安全 动物实验证实， L FMAU可降低 WHV DNA 水平，停药后疗效可持续数月 健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均 耐受好 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用 ，降低病毒变异 序贯疗法，抑制 HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（ 科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂 、成本、疗效、方法、安全性等） HBV DNA阳性患者 YMDD基因变异检测结果 拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝 三组 HBV DNA转阴率比较 三组 ALT水平比较（ IU/L） （ S） 注：与 HBV DNA（） 组 52周时比较， *P0.01； 与 HBV DNA（） 组治疗前比较， #P 0.01 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用 ，降低病毒变异 序贯疗法，抑制 HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（ 科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂 、成本、疗效、方法、安全性等） 结束语 慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世纪面临的重大疾病。 阻断慢性肝炎肝硬化原发性肝癌恶性疾病链 是防治慢性肝病的最