慢性疼痛治疗

慢 性 疼 痛 治 疗 南京军区总医院 徐建国 教 授 南京大学医学院 疼痛治疗的现代观念 *疼痛是一种疾病 *疼痛永远是恶性的，需要治疗 *疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神 心理改变 *慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经毁损等 * WHO三阶梯原则不适于慢性疼痛治疗， NSAIDs药物长 期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估，而恐阿 片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因。 * 阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应， 在慢性癌痛和非癌痛同样有效。 * 未来的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平的止 痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等） * 新的药物是指作用于传导和调整疼痛过程的药 物，如： 内啡肽抑制药，胆囊收缩肽抑制药， 作用于 受体亚分类，作用于 NMDA受体，作 用于 2受体药物。 * 不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺 应能力，有些方法能提供一次长时间速率控制给 药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、 吸入给药等方法。 * 多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激 传导，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较 少产生耐受性。 慢性疼痛和持续性疼痛 持续性疼痛是指中度到重度，在特 定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴 有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗， 持续 6个月以上，即成为慢性疼痛。 慢性疼痛治疗原则： 慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能 障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至 自杀企图。 治疗目的：减轻疼痛，改善功能。 阿片类药物用于非阿片药物不能控 制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛 的早期也可用阿片药。 阿片类药物的受体激动效应和亲和力 不同， 受体与疼痛最相关，没有封 顶作用，但也中介某些副作用。 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但 极少发生阿片成瘾现象。 慢性疼痛的最常见原因： 背痛、颈痛、头痛、口面痛 神经病理性疼痛 纤维肌性疼痛 骨骼肌和风湿痛 神经原性疼痛 -中枢或周围神经损伤所致，但常无可见的 组织损伤。疼痛常在损伤后一段时间发生， 疼痛为发作性，常伴有感觉异常，非伤害 性刺激也可诱发疼痛。 -周围神经病性疼痛（多发性神经病痛）常 因小神经纤维受累所致，见于糖尿病，血 管炎， AIDS， 尿毒症，毒物和药物中毒， 淀粉样变性。 -有 10%糖尿病患者有神经性疼痛，涉及颅 神经，胸腹神经，肢体末梢，疼痛常持续 数周到数月。 -治疗方法包括：降低传入神经传导，消炎 ， 降低交感神经活动，减少兴奋性氨基酸释放 或阻滞其受体，阻滞钠通道等。 - 治疗药物包括：乙酰氨基酚，三环抗抑郁 药，卡巴喷定，卡马西平，美西律，曲马多 及阿片类。 -曲马多开始剂量为 25mg， 2/d， 逐步增量，但 不超过 400mg/d， 可明显减低恶心、呕吐、头痛 、困倦等副作用。 纤维肌痛（ FM） - 指非骨关节的广泛平滑肌痛，并有触痛点。 -美国风湿学会的诊断要点为：身体两侧广 泛痛（腰或腰以上的中轴线骨骼肌痛）超过 三个月，胸 11-胸 12双侧触痛。 -可能伴有头痛、抑郁、焦虑、刺激性排便、 植物神经紊乱、神经内分泌改变等。 第一类复合性局部疼痛症候群（ CRPS I型） -旧称反射性交感神经营养不良，实为创伤后 疼痛症候群。表现为持续痛，有时有刺蜇痛。 -自发性疼痛不局限在某一神经分布区，伴有 异常性疼痛和疼痛高敏，疼痛部位可能有血 管运动异常，甚至浮肿，后期有局部营养不良。 -病变早期反复交感神经阻滞有良好疗效，病 变晚期疗效欠佳。抗抑郁药有重要治疗作用。 非药物治疗 理疗 （运动计划）、针刺、冷热疗 精神治疗 经皮电神经刺激 脊髓电刺激 神经阻滞治疗 药物治疗 非阿片类镇痛药 （ NSAIDs ） -1991年证实了环氧化酶（ COX） 有两种不 同的基因代码， COX1和 COX2的基因已被分 别表达、克隆、分离和明确了基本结构。 -COX1为结构型，而 COX2为诱导型，其结 合在几种转录因子上，包括核因子 kB（ NFkB） 和环一磷酸腺苷（ cAMP） 反应 成分结合蛋白（ CREB）， 故受多种炎性介质 调节，如脂多糖、前炎性细胞因子（肿瘤坏死 因子，白介素 1 ）、 生长因子等，而白介素 4 、 13和抗炎因子白介素 10等抑制其表达。 -NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周 抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性 介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之 抗炎 封顶效应在较低浓度即可达到。 - COX1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应 ，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血 小板凝集。 - COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作 用，塞来昔布、罗非昔布的 COX2抑制效应为 COX1的 400和 1000倍。 -近来证明， COX1 和 COX2的活性在很大程度上 是重叠的。人肾脏观察到 COX2的不良反应表现 在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而 COX1 表现在集合管，薄亨利氏袢和肾血管床。 COX2 抑制剂的胃肠道反应，血小板抑制作用和肾损 害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高 血压。由于前列环素产生减少， COX2抑制剂可 能引起心肌缺血并发症。 -COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布口服吸收和 排除均较慢，不用于急性痛，但对骨关节痛和 风湿痛更有效。 -COX2抑制剂使用的绝对指征为： 60岁以上老 人（尤其是妇女），上消化道溃疡，使用糖皮 质激素和抗凝药，糖尿病。 -NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类 都是高脂 水极性， pka3.5 5.5 ， 蛋 白结合率高（ 90% 95%以上），剂量 自几毫克（氯诺昔康）到 0.8克（水杨酸 ），药动学参数不同。 -酸类 NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和 骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织 ，上消化道，肾集合管）浓度更高，解释了其 副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎 症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的 原因。 - 酸类药可分为四类： 1. 低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发 、轻度炎性痛； 2. 高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔 康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性 疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射； 3. 中强度、中半衰期，如萘普生； 4. 高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康 、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰 期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重 。 -非酸类 Acetaminophen（ 乙酰氨基酚） pKa为中性， 血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛 作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小， 是急慢性疼痛治疗的重要药物。 -乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有 脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和 NSAIDs药 物均可减少中枢 NO产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑 制 COX3同工酶。乙酰氨基酚加 NSAIDs类在多种动物 和人体表现协同作用。 - 乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周 双重作用。其严重副作用少，但可能导致肝脏毒性。 -乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚 酸是目前可运用于静脉注射的 NSAIDs类药物。 -乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单 一药物止痛时， 1g/6h； 在肝功能不全或用酶 P- 450诱导剂（如抗惊厥药）时，剂量不超过 4g/d； 与 NSAIDs合用剂量不超过 4g/d； 直肠给药吸收较 慢且不稳定，首剂不小于 2g， 继之 4小时 1g。 -日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（ 1g/6h） 加 NSAIDs类（如 declofenac 100mg， 1/4h ， 或 katarolac， Ketoprofen， 吲哚美辛，氯诺昔康 ）。 -乙酰氨基酚 +NSAIDs和乙酰氨基酚 +可待因都表 现为疼痛减轻更快，持续时间更长，但前者副作 用较小。 -乙酰氨基酚用于 PCA镇痛：静注 propacetamal 1g/6h， 可减少吗啡消耗约 40%。静注 propacetamal 1g/6h加 diclofenac50mg/8h（ 或 ketarolac 1030mg/8h 或氯诺 昔康 1620 mg/d） 止痛效果更佳，阿片类药物用量 更少。 阿片类药物 - 阿片受体：已克隆出 、 、 受体，属肌蛋 白偶联受体。 - 高选择性 受体的内源性配体为内吗啡肽（ endomorphine1 and endomorphine2)， 其它内源 性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和 - 内啡肽 。 - 肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能 用于临床。 - 内啡肽降解缓慢，不透血脑屏 障，鞘内应用镇痛作用持久。 - 作用机制：抑制腺苷酸环化酶（ cAMP ） N型电压控制 Ca 2 通道关闭 Ca 2 依赖 K 通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴 奋性 - 阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱 和结合）和强阿片药，依受体作用类型分为激 动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。 镇痛辅助药物 1.三环类抗抑郁药 抗抑郁药，用于糖尿病神经痛，疱疹 后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛。 可分为三环抗抑郁药（ TCAD）、 选 择性血清素摄取抑制药（ SSRI）、 血清 素 -去甲肾上腺素摄取抑制药（ SNRI） 、 单胺氧化酶抑制药（ MAOI）。 止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患 者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生 者用 TCAD和 MAOI， 效果较好。 与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢 性痛，抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效 应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑 郁者疼痛也可改善。 神经递质效应： TCAD和 MAOI增加突 触水平的多巴胺、正肾上腺素和血清素浓 度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控， 如 P物质、 GABA、 甲状腺素释放激素。 TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素 和阿片机制的相互关系， TCAD、 SSRI、 MAOI增加阿片受体止痛作用。 止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复 睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及 TCAD。 TCAD副作用： 抗胆碱能自主神经作用 （口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻 痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血 压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应 ，药物相互作用，撤药反应，体重增加。 -为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量 ，然后逐步加量，即 “Start low， go slow”。 2.抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲 二氮卓类药与大脑边缘系统内 BZ受体 结合，开放氯离子通道，激动 GABA受 体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、 抗惊厥作用。 -依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑 遗 忘 镇静 催眠。 3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药 利多卡因，美西律（慢心律），钙 离子拮抗剂，卡巴喷定（ 3600mg/d或更 大剂量），卡马西平等对慢性疼痛合并 电击样痛有戏剧性效果。 -5%利多卡因贴剂（ lidoderm） 提供局 部良好止痛达 12小时，几无全身作用或 副作用，用于带状疱疹和神经痛。 4.氯胺酮 作用机制包括： 与 NMDA受体非竞 争性结合，阿片受体作用，烟碱和毒蕈 碱作用。 神经和软组织损伤引起的慢性痛， 可导致中枢神经敏化，部分原因是通 过兴奋性氨基酸受体激动所致，现在 仅有的 4种 NADA受体拮抗药为氯胺酮 、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、 memantine以及三种阿片类药美散酮、 dextropropoxyphene和 ketobemidone。 小剂量氯胺酮 （ 1-2g/kg/min)合并 吗 啡静注有术后止痛协同作用，小剂量 氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎 管运用有超前镇痛作用。用于神经原 性疼痛，触觉疼痛过敏或周围神经受 压、损伤者，止痛效果尤为良好。 5. 2受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲 肾上腺素的释放，降低伤害性传导， 调控体温和运动行为，口服、肌注或 椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性 疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在 中枢和外周均有止痛协同作用，对阿 片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用 。 6.新斯的明 脊髓后角 3 5层和外周神经均有毒 蕈碱样胆碱能受体分布，与伤害性感受 调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂 量依赖的镇痛作用，而且与 2受体激动 剂和阿片类药物合用有协同或相加作用 ，但用量稍大（ 50 150mg） 易引起 恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动 亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛 。 强阿片药 近年来研究表明，强阿片药用于慢 性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同 时不产生快速耐受或精神依赖。 我国阿片类药物治疗非癌痛的使用 指南指出其适应症为： - 中到重度 疼痛 - 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。 - 年龄 40岁 -NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。 - 用药前应对病人进行生理和心理状况 的评估。 - 病人必须签署知情同意书。 多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统， 是慢性中到重度疼痛较理想的选择。 理想的阿片类药物评价标准： - 受体高选择性，强效镇痛作用 - 起效快 - 易维持稳态的血药浓度 - 代谢产物无毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 无创给药，病人依从性高 芬太尼 芬太尼是合成的阿片药，止痛强度 为吗啡的 70 100倍。分子量低（ 334） ，脂溶性高（脂水分布系数 814），具 水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮 吸收完全。 血浆蛋白结合率高（ 84%，吗啡为 40%），组织分布容积大（ 200L）， 是 造成血药浓度在一帖剂量后可维持 72h 稳态的原因。 易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过 作用，因而止痛作用强，胃肠道副作用 低。 代谢产物无药理活性，可用于肝、肾 功能障碍病人。 极少产生组胺释放，其引起心动过缓 发生率低，不具临床意义。 一组随意、多中心、多国、开放交叉试验 （ 212例慢性非癌痛）表明： 138 例（ 65.1%）认为多瑞吉更好（ 35%认为 止痛更强，便秘发生仅 28%，生活质量高） 。 59 例（ 27.8%）认为控释吗啡好（ 28%认为 止痛更强，便秘发生率为 49%）。 15 例（ 7.1%）认为止痛无差别。 35 centers in Belgium , Canada , Denmark , Finland , UK , Norway and South Africa. 另一组多国、多中心、前瞻性开放试验 评估多瑞吉治疗慢性非癌痛一年的有效 性和安全性。 评价疼痛缓解率，病人满意率和情愿程度 ， 生活质量等。 532例完成 301例（ 57%）。 平均 TDF从 48增至 90g/h ， 增量主要发生 在第一个月滴定剂量时，维持过程中很少 发生药物耐受。 67%的病人