急性脑梗塞溶栓治疗ppt课件

急性脑梗塞溶栓治疗 提要 n 一 . 缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据 n 二 . 溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择 n 三 . 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 n 四 . 筛选溶栓治疗患者的策略 n n 五、 溶栓的风险管理 n 六 . 溶栓经典病例 n 七 . 小结和展望 一 .缺血性脑卒中的概论 脑卒中 (Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部 血液循环障碍 引起的，以 局灶性神经功能缺失 为共同特征的 急性脑血管疾病 。 脑卒中年发病率为 185-219/10万人，估计每年有 200万人新发脑卒中， 每年死于脑血管病 150万人，存活的脑卒中 700万人。脑血管病是我国人 口总死亡第二位原因，脑卒中 2/3的人致死或致残，给国家和家庭造成巨 大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约 120亿元人民币。 临床上常按病理过程的后果区分为缺血性 卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整 个卒中的 70%以上，是临床上常见的急症 。 时间对卒中诊疗的重要性 ： 缺血性卒中每小时丢失 1亿 2千万神经元、 8300亿突触和 447英里髓鞘。 脑血栓形成的病理生理学 n 缺血半暗带的形成、演变和临床意义 急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血 半暗带（ ischemic Penumbra ）组成。 急性脑梗死发生后，在中心坏死区的周围形成缺 血半暗带。缺血半暗带内仍有侧支循环存在，可获得 部分血液供给，尚有大量可存活的神经元。如果血流 迅速恢复，损伤是可逆的，脑代谢障碍可恢复，神经 细胞仍可存活并恢复功能。 保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成 功的关键。 脑缺血的病理生理学： 中心缺血区与缺血半暗带 坏死区域核心 半暗带 起病后 1小时 缺血与时间的关系 低灌注区 缺血半暗带，溶栓治疗的基础 起病后 3小时 3 挽救梗死组织周边存在的半暗带是挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础缺血性卒中现代治疗的基础 梗死中心 缺血半暗带 血凝块 治疗前 治疗后 急性缺血性脑梗死的处理急性缺血性脑梗死的处理 溶栓治疗是溶栓治疗是 建立再灌注的有效治疗手段建立再灌注的有效治疗手段 缺血性卒中的处理溶栓治疗 脑梗塞 建立再灌注，挽救处于 半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织 溶栓治疗 溶栓治疗： 建立再灌注 的有效 药物治疗 手段 卒中生存链 n 卒中生存链 ： n ? 急性卒中后治疗时间窗很窄 :及时评价和 诊断至关重要。 n ? 医院急诊科必须建立快捷高效的鉴别和评 价渠道。 n ? “卒中生存链 ”被认为是鉴别、评价和治疗 的标准模式 n ? 卒中早期综合管理 n ?卒中早期综合干预可改善卒中预后。建立 卒中单元。 n ?血糖、血压、体温、补氧。 缺血性卒中分期 n ? 按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒 中分为： n ?超早期，为发病的小时内； n ?早期，为发病的 6 72小时内； n ?急性后期，为发病的 72小时 1周内； n ?恢复期，发病的一周后。 对缺血性卒中为何采取溶栓治疗？ n 缺血性卒中溶栓治疗的理由 ： n ?早期恢复供血 n ?缩短缺血损害的时间 n ?缩小梗死体积 n ?使可逆性损害的缺血组织恢复 n ?改善神经损害 二 .溶栓的适应症、禁忌症及治疗药物的选择 溶栓的适应症、禁忌症 n 适应症 n 1、发病 4.5小时以内（ rtPA)或 6小时内（尿 激酶） n 2、脑功能损害的体征持续存在超过 1小时 ，且比较严重， NIHSS评分 4-25分。 n 3、头部 CT已排除颅内出血，且无早期大面 积脑梗死影像学改变。 n 4、 1880岁。 n 5、患者或者家属签署知情同意书。 不可用于有高危出血倾向者，如： n 已知出血体质； n 口服抗凝血药， INR大于 1.5； n 目前或近期有严重的或危险的出血； n 已知有颅内出血史或疑有颅内出血； n 疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态； n 近 3个月内有脑梗死或心肌梗死病史。 n 最近（ 10天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺； n 严重的未得到控制的动脉高血压； n 细菌性心内膜炎或心包炎； n 急性胰腺炎； n 最近 3个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉 /静脉畸形史； n 出血倾向的肿瘤； n 严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张） 及活动性肝炎； n 最近 3个月内有严重的创伤或大手术。 禁忌症 治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌： n 缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间； n 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善； n 经临床（ NIHSS25）和 /或影像学检查评定为严重脑卒中； n 脑卒中发作时伴随癫痫发作； n CT扫描显示有颅内出血迹象； n 尽管 CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血； n 48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限； n 有脑卒中史并伴有糖尿病； n 近 3个月内有脑卒中发作； n 血小板计数低于 100109/L； n 收缩压高于 185毫米汞柱或舒张压高于 110毫米汞柱，或需要强力（静脉 内用药）治疗手段以控制血压； n 血糖低于 2.8mmol/L（ 50 mg/dl）或高于 22.2mmol/L（ 400mg/dl ）。 补充 禁忌症 溶栓药物选择 溶栓药物选择 n rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以 A级 推荐的首选 溶栓药物。 n 链激酶 高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。 n 尿激酶 只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶 栓治疗。 n 不过中国卒中指南仍首先推荐使用 rtPA n *2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用 瑞替 普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（ III类 建议，证据水平 C)。 n 中国脑血管病防治指南经过严格选择的 100mg 显著的纤维蛋白原 和其他凝血因子的下降 生理性再生 足以补充这些因子 严重的出血 停药 rt-PA的代谢 血液中 100 主要经过肝脏代谢 血浆清除率 550680毫升 /分钟 相对血浆 半衰期 T1/2 45分钟 20分钟后 血液中 10% 周边室的残留量，其 半衰期约为 40分钟。 rt-PA总体利益 /风险比例分析？ 总的来说， NINDS研究表明，在 0.9mg/kg的剂量下使 用 rt-PA治疗 90天后，获得良好的功能恢复的病人比 安慰剂组多 11-13%。所以，在每 1000个使用爱通立 治疗缺血性脑卒中的病人中，会有大约 130个病人获 得独立生活能力。但是，这 1000个病人中，发生症 状性颅内出血的病人比安慰剂组多 30人。但是，使 用爱通立 进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导 致高的死亡和高的不良预后。 rt-PA药代动力学 rt-PA血药浓度曲线 100% 50% 25% 5 10 20 血 浆 浓 度 时间 Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501. rt-PA 脑梗死用法与用量 n 推荐剂量为 0.9毫克 /公斤 体重（最大 剂量为 90 毫克），总剂量的 10%先从 静脉推入，剩余剂量在随后 60分钟持 续静脉滴注。 n 治疗应在症状发作后的 3小时内开始。 在症状发生的最初 24小时内， rt-PA与肝素 和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行 系统研究。 在使用 rt-PA的 24小时以内应避免使用阿司匹 林或静脉给予肝素。若给予肝素以防治其它 症状（如防止深静脉栓塞发生），则剂量不 得超过 10,000国际单位，并由皮下注射给药 。 rt-PA 脑梗辅助治疗 n rt-PA临床研究表明，与溶栓治疗相关的出血 可分成二种类型 ： n表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血 n内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、 中枢神经系统或实质脏器出血 。 rt-PA 不良反应 详情请见产品说明书 n 如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。 n 因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给 予凝血因子。 n 大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压 迫损伤血管来控制出血。 n 如在出血发生的 4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋 白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包 括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床 及实验室的再次评估。 n 纤维蛋白原水平为 1克 /升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶 解剂可作为最后一种治疗选择。 rt-PA 不良反应处理方法 显著改善 3个月时的神经功能 rt-PA 安慰剂 NINDS rt-PA研究 :治疗 3个月时 NIHSS评分良好转归的患者比例 1 50 40 30 20 10 0 NINDS(Part1) n=144 n=147 NINDS(Part2) n=168 n=165NIHSS 评分良好转归的患者比例 (%) 38% 21% 31% 20% P=0.002 P=0.033 （ NIHSS评分良好转归： 1分） rt-PA的疗效与安全性 NINDS rt-PA研究：发病后 3小时内注射 rt-PA 的患者在各时间段的生存率 1 随机分组后的天数 生存率 (%) rt-PA （ n=312) 安慰剂 (n=312) rt-PA的疗效与安全性 降低 3个月内的患者死亡率 rt-PA -小结 rt-PA的特性 对中风患者的临床益处 半衰期 4-5min 抗原性 无 过敏反应 无 代谢快，降低不良反应 不产生自身抗体 安全 美国 FDA，于 1996年 6月推荐静脉内使用 rt- PA0.9mg/kg（总量 90mg)为缺血性卒中发病 3小 时内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案 ; 欧盟 2002年批准 rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方 案 ; SFDA于 2002年 8月批准 rt-PA用于缺血性卒中的溶栓 治疗方案 . 确切的疗效与安全性使 rt-PA 获得 FDA、欧盟和 SFDA批准上市 rt-PA使用批准 三、溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 NINDS(美国） 1995 2008 ECASS(欧洲 ) ECASS II(欧洲 /大洋洲 ) ATLANTIS（美国） 2005 SITS-MOST(欧盟 ) 2007 ECASS III (欧洲 ) 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006 美国 FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲 EMEA批准 STARS(美国 ) CASES(加拿大 ) Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS Review of Thrombolysis for AIS EPITHET（澳大利亚） SITS-ISTR（欧盟） 静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾 ) 上市前研究 适应症先后获得欧美批准 荟萃分析 上市后观察 时间窗的扩大 NINDS 研究 (美国） 疗效结果 时间 1991-1995 设计 随机，双盲，安慰剂对照人数 624位（第 1部分 : 291人 ; 第 2部分 : 333人）时间窗 3小时 剂量 (rt-PA) 0.9 mg/kg主要指标 Part 1: 24小时恢复或 NIHSS下降 4分 Part 2: 3个月时神经功能转归47% 39% 0获得改善的患者比率 (%) rt-PA (n=144) 安慰剂 (n=147) 50 40 30 P=0.21 NIHSS 中位数 8 12 轻微或无残疾的患者比率 (%) 31% 20% 26% 39%38% 50% 32% 44% n=168 n=165 P10% 很常见 不常见罕见22.2mmol/l) n 基线症状严重 n 高龄 n 治疗时间延迟 n 既往有阿司匹林服药史 n 既往有充血性心力衰竭病史 n 纤溶酶原激活物抑制剂活性降低 n 违背了 NINDS协议 n 强调所有因素都不能抵消 rtPA的整体益处。2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南 继发性脑出血相关因素 nNIHSS评分高 病情严重 (25) n 血小板计数低 22.2mmol/l n Kidwell CS, et al. Stroke, 2002,33:717-724 继发性脑出血相关因素 n 治疗前早期 CT检查已经有低密度改变的 1 n 高血压 2： SBP180mmHg或 DBP100mmHg n 年龄 1： 75岁，症状性脑出血随年龄增加 而增加，年龄每增加 10岁，危险性增加 1.6倍。 （说明书上是 80岁） n 高血糖 3：血糖增高 1mmol/l，出血转化发 生率增加 7 n 1.Tanne D, et al. Circulation,2002,105:1679-1685 n 2.Wahlgren N, et al. Stroke, 2008,39;3316-3322 n 3.Hacke W, et al. Lancet,2004, 363: 768-774 继发性脑出血相关因素 -溶栓药物选择 rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大利 亚 、中国等以 A级 推 荐的首 选 溶栓 药 物。 链 激 酶 高的出血并 发 症和不良 预 后被国 际 上摒弃。 尿激 酶 只有中国批准使用尿激 酶 用于缺血性 脑 卒中的溶栓 治 疗 。不 过 中国卒中指南仍首先推荐使用 rtPA *2007美国缺血性卒中早期治 疗 指南 不推荐 临 床 试验 之外使用 瑞替普 酶 、去氨普 酶 、替奈普 酶 、安克洛 酶 、尿激 酶 等溶栓治 疗 。（ III类 建 议 ， 证 据水平 C) 中国 脑 血管病防治指南 经过严 格 选择 的 25分或昏迷为禁 忌 n 年龄应该 185mmHg 或 DBP110mmHg，或需要强力 (静脉内用药 ) 治疗手段以控制血压；血糖低于 2.8mmol/L (50mg/dl)或高于 22.2mmol /L (400mg/dl) ； CT扫描显示有颅内出血迹象； n 年龄 ：不能用于 18岁以下及 80岁以上 n 对阿替普酶或其他组分过敏 n 溶栓时间 ：时间窗 3小时； 或无法确知症 状发作时间 n 怀疑为 TIA或严重的脑梗塞 ： 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症 状迅速改善；经临床 (NIHSS25)和 /或影像 学检查评定为严重脑卒中 溶栓中的特殊情况 n 心源性栓塞不是禁忌症。 据报道 *用 rt-PA和尿激酶治疗的心源性栓塞患者与非心源 性栓塞患者相比，完全 再通率 (TIMI 3)偏低（ 22%Vs.44%)。 3月时预后不良 (mRS 3）患者增加（ 59 VS.37%)，出血转化的发生率增加（ 44 VS.23%)。 *Characteristics of Cardioembolic stroke in response to thrombolytic treatment. stroke,2008,39,abstr P116 n 月经期妇女 相对禁忌症 (天坛医院经验 ) n 妊娠和哺乳期妇女 绝对禁忌症 (天坛医 院经验 ) 如何减少其他出血事件 n 开放肘正中静脉 两条 输液通道，静脉留置 针；切忌为取血化验反复穿刺 密切监测血压 n 溶栓后 24小时尽量避免中心静脉置管和动 脉穿刺 溶栓后 24小时尽量避免留置鼻饲管 溶栓时或结束后 30分钟内尽量避免留置导 尿管 静脉或动脉穿刺点出血压迫止血 血压升高颅内出血可能 血压下降，伴休克胃肠道 /腹腔内出血可能 症状性颅内出血处理：输血，凝血功能检查，请 神经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正 后才可以考虑外科手术，否则按原发性脑出血处 理 输血治疗：可以输 4单位的袋装红细胞； 4单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆（每袋 100毫升， 提前 40分钟通知血库，需解冻）； 1单位的血小板（特别是近期使用过抗血小板治疗 的） 溶栓后症状常见恶化及处理 出血转化 脑梗死 复发 脑水肿 原梗死 进展 癫痫 低血压 感染 低血糖 抗凝 /抗血小板治疗 过敏性休克：ABC原则放在首位；肾上腺 素治疗；可以考虑使用激 素和抗组胺药物；扩容治疗，维持收缩压 110mmHg 内出血： 输血；输液；纠正凝血功 能障碍，可以输全血或新 鲜冷冻血浆、冷沉淀、血 小板 抗癫痫治疗 静脉输高 张葡萄糖 脱水治疗 清除自由基 抗感染 抗休克 评价新发的神 经功能缺损 安排急诊 CT 血液学方面检 查：凝血相纤 维蛋白原， PT ， APTT，血小 板功能 溶栓后的监测 应用 rt-PA溶栓下列情况，停止输注出现： n 过敏反应： 显著的低血压 ,血管性水肿导致部分气道梗 阻 约 1.3发生舌源性水肿 服用 ACEI降压药的患者发生危险增加 团注后每 15分钟监测一次，注射结束后风险消失