医学ppt课件第八章镇痛药

第八章 镇痛药 疼痛的发生 疼痛 是临床上许多疾病常见的一种症状，是 由一些强烈的伤害性刺激通过传入神经、沿脊髓 通过丘脑而传至大脑皮质所引起的一种感觉，可 使病人感到痛苦，影响病人情绪，尤其是剧痛， 还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇 痛是必要的。 疼痛是一种保护性防御反应。 疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据 致痛物质 中枢： v 谷氨酸 突触后膜的 NMDA-R（ N-甲基 -D-天冬 氨酸受体）和 AMPA R （ 氨基羧甲基噁唑丙酸 受体 ） 痛觉信号 下一级 N元 疼痛 v P物质 （ SP）： 将疼痛信号扩散 疼痛 外周： 前列腺素、缓激肽、组胺等 痛觉感受器 疼 痛 药物分类 镇痛药 主要作用于中枢神经系统， 镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛 觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情 绪。不影响意识。 解热镇痛药 抑制体内前列腺素的生 物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热 、抗炎作用。 疼痛类型 v 快痛 （剧痛） 尖锐而定位清楚的刺痛， 刺激时立即发生，刺激消除后立即消失 （如 创伤、战伤、烧伤及恶性肿瘤引起的疼痛） 。 v 慢痛 （钝痛） 定位不明确的 “ 烧灼痛 ” ，发生较慢，持续时间长 （如牙痛、头痛、 关节痛、神经痛、月经痛等） 。 镇痛药 v 定义： 是一类选择性作用于中枢神经系统特 定部位，能消除或减轻疼痛的药物，同时不影 响其他感觉（如视、听、触觉）和意识。 v 来源及构效关系： 阿片 罂粟浆汁的干燥物 人工合成 哌替啶、美沙酮 但易产生耐受性、成瘾性 生理性镇痛系统 内源性活性物质： 脑啡肽、内啡肽（ 内啡肽 ，强啡肽） 阿片受体与内源性活性物质在体内构成 “ 抗痛系统 ” 或 “ 抗伤害系统 ” 。 镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑 室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛 有关。我国学者 邹刚教授 60年首次证实第三脑 室镇痛部位。 含脑啡肽的 神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为 P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经 元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放 P 物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。 E： 脑啡肽； SP： P物质 吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的 阿片受体结合，激动阿片受体，激活了脑内 “ 抗痛系统 ”，阻断了痛觉传导，产生中枢性镇 痛作用。 镇痛作用机理 第一节 阿片生物碱类镇痛药 吗啡（ morphine） 属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟 果实（浆汁）阿片中提出的生物碱。公元 16 世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻； 1805 年 ,德国药剂师 Sertrner首次提纯了吗啡 , 并以希腊睡梦之神 Morpheus命名 ,从此揭开 阿片药医用新篇章。 罂 粟 花 罂 粟未成熟蒴果 ， 割 伤 果 皮渗出 浆汁的 干燥 物。 生阿片 ： 汁 浆经 空气氧化 成棕褐色或黑色 的 膏状物 熟阿片 ： 生阿片 经 加 热 煎 制成棕色粘稠液体 （ 烟膏 ） 阿片 （鸦片 、 大烟、 烟土、 阿芙蓉 ） 吗啡 从阿片中提 炼 ， 味苦 、 微 细 的 白色 针 状 结 晶 粉末。 吗啡制剂： 片剂： 5mg/片 注射剂： 10mg/ml 【 体内过程 】 v 口服给药，首关消除大，生物利用度低。 v 皮下和肌肉注射 吸收较好。 v 肝脏代谢：主要代谢物吗啡 -6-葡萄糖苷酸的 生物活性比吗啡强。 v 可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低。 v 经肾脏、乳汁及胆汁排出。 药 理 作 用 v 中 枢 作 用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他 : 缩瞳、镇咳、呕吐等 v 外 周 作 用 心血管系统 兴奋平滑肌 免疫系统 中枢神经系统 镇痛强大，对各种疼痛有效，特别对 慢性钝痛效好，与全身麻醉药镇痛不同， 即在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉 及触觉等不受影响。 （ 1）镇痛 （ 2） 镇静和欣快 镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用， 主要是病人情绪上的改变，由此消除病人 对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变，也 参与镇痛，故名 “痛而不苦 ”，并在外界环 境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是 导致 成瘾 的重要原因。 （ 3）抑制呼吸 降低呼吸中枢对 CO2的敏感性，抑制脑桥呼 吸调整中枢 治疗量： 呼吸频率减慢，潮气量降低， 通气量减少。 急性中毒： 呼吸频率可降至 34次 /分 可用中枢兴奋剂拮抗 。 呼吸抑制是吗啡急性 中毒致死 的主要原因。 （ 4）催吐： 兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐 。 （ 5）镇咳 : 作用延脑孤束核的阿片受体 抑制咳嗽中枢 （ 6）缩瞳： 兴奋支配瞳孔的副交感神经 缩瞳 针尖样瞳孔（中毒表现） 2、外周作用 v 兴奋平滑肌 1）胃肠道 便秘 延缓胃排空和肠蠕动 中枢抑制 便意迟钝 2）胆道 胆绞痛 3）子宫 延长产程 4）泌尿道 尿潴留 5）支气管 诱发哮喘 v 心血管系统 1) 体位性低血压 扩张血管，外周阻力 ，抑制压力感受器反射 促进组胺释放。 2) 抑制呼吸： CO2 积蓄 脑血管扩张 颅内压增高 阿片受体激动与效应关系 效 应 受 体 镇 痛 脊髓以上水平 +* + + 脊髓水平 + +* +* 呼吸抑制 + 缩 瞳 + + + 止咳 + 镇 静（欣快） + + +（焦 虑 ， 烦 燥不安 ） 胃 肠 活 动 （抑制） + 免疫抑制 + 注： + 有作用， 无作用； 可疑； * 主要部位 镇痛部位： 脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑 室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。 1963年中科 院上海药物研究所邹冈等用微量注射法注射 10微克 (g )吗啡注入家兔第三脑室周围灰质，灰质中存在着 一些特异性受体，能与吗啡发生特异性结合产生镇痛 作用； 70年代通过放射性自显影技术发现这种受体是 阿片受体，可以被纳络酮选择性阻断。 镇痛作用机理： 吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区 的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样 物质作用而发挥镇痛效应。 含脑啡肽的 神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为 P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经 元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放 P 物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。 E： 脑啡肽； SP： P物质 临床应用 1.镇痛 v 用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇 痛药无效的疼痛。 v 胆绞痛和肾绞痛：加用 M受体阻断药如 阿 托品。 v 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩 血管。 2、心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸 困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。 吗啡： 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧。 抑制中枢对 CO2敏感性，呼吸由浅快变深慢。 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。 3、止泻 使推进性胃肠蠕动减慢。 用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。 不良反应 1、 治疗量 : 恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕 、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免 疫抑制等。 2、连续多次给药机体易产生 耐受性 和 成瘾性 。 耐受性 药物反复使用后，机体对药物反 应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间 隔时间缩短。 成瘾性 表现为躯体依赖性和精神依赖性 ，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精 神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。 毒 品 鸦片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺 （冰毒）、吗啡、大麻、可卡因等国家 规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻 醉药品和神精药品 。 某些医疗应用的药物， 吗啡、哌替定 等在被非法滥用时，也视为毒品。 鸦片 大麻 大麻成品 （ 四 氢 大麻酚 ） 海洛因（ 二乙酰吗啡） 冰毒 （ 甲基苯丙胺 ） 海洛因砖 摇头丸（ 冰毒的衍生物 ） “ 626” 国际禁毒日 v 上世纪 80年代以来，毒品泛滥，成为严重 的国际性公害，引起了全世界的关注。 v 1987年 6月奥地利首都维也纳召开了 “ 麻醉品滥用和非法贩运的问题国际会议 ” ， 138个国家、 3000多名代表参加。 v 自 1987年始，各国在每年的 6月 26日前后 都要集中开展大规模的禁毒活动。 v 急性中毒 原因： 用量过大。 表现： 昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、 紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。 抢救： 人工呼吸，给氧。 v禁忌证： 分娩止痛和哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病 患 者、颅高压患者。 呼吸抑制 用纳洛酮治疗。 可待因（甲基吗啡） v 镇痛为吗啡的 1/12， 镇咳为吗啡的 1/4。 无明显镇静作用。 v 用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。 第二节 人工合成镇痛药 体内过程 口服生物利用度 40-60%，一般注射给药。血 浆蛋白结合率 60%，半衰期 3小时。 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有 明显中枢兴奋作用。 哌替啶 （ pethidine）， 度冷丁 v 药理作用 v 作用与吗啡相似但较弱，维持较短。 1、中枢神经系统 镇痛效力约为吗啡的 1/7 1/10。治疗剂量 具有镇静和呼吸抑制作用，对 CTZ有兴奋作用 ，有依赖性和成瘾性。成瘾较慢，戒断症状 持续时间较短。 2、心血管系统 1）体位性低血压 扩张血管，外周阻力 ，抑制压力感受器反射，促 进组胺释放。 2）抑制呼吸， CO2 积蓄，脑血管扩张，颅内压增高。 3、平滑肌 1）提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动 因作用时间短 不引起便秘。 2）引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡。 3）大剂量收缩支气管平滑肌。 临床应用 1、镇痛 对各种疼痛有效。 绞痛患者需合用解痉药（阿托品 ) 镇痛作用、成瘾性 弱于吗啡。 可用于分娩止痛，能通过胎盘， 产妇 临产前 2-4小时内 不宜使用 2、麻醉前给药及人工冬眠 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量 与氯丙嗪、异丙嗪合用 冬眠合剂 3、心源性哮喘 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧 抑制中枢对 CO2敏感性 呼吸由浅快变 深慢 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 不良反应 恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压 等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉 痉挛、反射亢进甚至惊厥，久用可成瘾。 禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管 哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。 芬太尼 (fentanyl) v 激动 受体，镇痛作用是吗啡的 80倍， 15分钟起效，维持 2小时。 v 可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂 量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。 美沙酮 （ methadone） 镇痛作用与吗啡相当。 欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢 ，程度较轻，临床用于各种剧痛，及 吗啡和海洛因的脱毒治疗。 美沙酮是阿片受体激动剂，属麻醉镇痛药，二 次世界大战时由 德国化学家合成 。 1960年在美国研 究发现该药能控制海洛因的戒断症状，开始用于戒 毒治疗。 30年来，成为欧美西方国家主要戒毒药物 。 20世纪 70年代初，香港地区实施美沙酮治疗计划 ，取得满意的效果，被世界卫生组织（）认 为是亚洲地区较好的戒毒模式。 1993年我国卫生部 颁布 阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则 ，首 选美沙酮进行戒毒（脱毒）治疗。美沙酮已成为最 常用的脱毒治疗药物。目前，美沙酮替代递减法是 阿片类成瘾的 常规戒毒方法之一 。 喷他佐辛 (pentazocine, 镇痛新 ) v 成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。 其镇痛效力为吗啡的 1/3，呼吸抑制为吗啡的 1/2，口服后作用持续 5小时以上。 v 用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药。 第三节 其他镇痛药 曲马多 镇痛强度与喷他左辛相似，临床用于手术后、创伤、 晚期肿瘤引起的疼痛，也用于剧烈的关节痛、神经痛、外 科和产科手术引起的疼痛。长期使用有耐受性与依赖性。 （罗痛定）、延胡索乙素 镇痛作用较度冷丁弱 ,但比解热镇痛药强 ,对慢性持续 性疼痛及内脏钝痛效果较好 ,创伤及术后疼痛效果差。用 于胃肠道