第六章药剂学 ppt课件

* 1 第六章 药剂学 （ Pharmaceutics） * 2 * 3 * 4 内容： 第一节 概述 第二节 药剂学的分支学科 第三节 药物的剂型与 DDS 第四节 辅料在药物制剂中的应用 第五节 药典与药品标准 第六节 药剂学的沿革与发展 * 5 第一章 绪 论 一、药剂学的概念 二、药剂学的任务 第一节 药剂学的概念与任务 * 6 一、药剂学的概念 1.药剂学 (pharmaceutics)是研 究药物制剂的基本理论、处方设计、 制备工艺和合理应用的综合性技术科 学。 l研究的对象：药物制剂 l研究内容：药物制剂的基本理论、处 方设计、制备工艺和合理应用等 l药剂学是一门综合性技术科学 * 7 2.药物 ( drugs)：具有生物活性，可能 用于防治人类或动物疾病的物质。 剂型 药物 人体 ? * 8 3.药物剂型 (drug dosage form)：指 适合临床需要、与给药途径相适应的最 佳 给药形式 ，简称剂型。 n剂型适合临床需要 n剂型与给药途径相适应 * 9 同一药物可制成多种剂型，多种途径给药。 头孢拉定 口服给药 片剂、 胶囊剂、口服液皮肤给药 软膏剂 注射给药 粉针剂 胰岛素受胃肠酶分解；链霉素胃肠不吸收 注射剂 睾丸素的肝脏首过作用严重 口腔粘膜片 红霉素胃酸分解并刺激性较大 肠溶制剂 * 10 药物剂型： 任何一种药物，在供临床应用之前，都必须制 成适合于治疗或预防应用的、于一定给药途径 相适应的给药方式。 F 片剂 F 注射剂 F 胶囊剂 F 软膏剂 F 栓剂 F 气雾剂 * 11 4.药物制剂（ drug preparations)： 指根据 药典或国家标准 将药物制成适合 临床要求的剂型 并符合 一定质量标准 ， 规定有 适应症、用法和用量 的物质。 * 12 二、药剂学的任务 研究药剂学的基本理论与生产技术 新剂型和新制剂的研究与开发 药用新辅料的研究与开发 中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发 * 13 二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 新剂型和新制剂的研究 与开发 药用新辅料的研究与开 发 中药现代制剂的研究与 开发 医药新技术的研究与开 发 新型制药机械和设备的 研究与开发 药物的稳定性 难溶性药物溶解度 药物粉体性质 片剂压缩成形理论 流体的流变学 生物药剂学和药物动力 学评价制剂质量 * 14 二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究 与开发 药用新辅料的研究与开 发 中药现代制剂的研究与 开发 医药新技术的研究与开 发 新型制药机械和设备的 研究与开发 缓释、控释制剂 靶向制剂 口腔速溶片剂 透皮给药制剂 长时间缓释注射剂 * 15 二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究 与开发 3.药用新辅料的研究与开 发 中药现代制剂的研究与 开发 医药新技术的研究与开 发 新型制药机械和设备的 研究与开发 乙基纤维素、丙烯酸 树脂、醋酸纤维素 可降解聚乳酸、聚乳 酸聚乙醇酸共聚物 微晶纤维素、可压性 淀粉、 低取代羟丙基纤维素 * 16 二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究 与开发 3.药用新辅料的研究与开 发 4.中药现代制剂的研究与 开发 医药新技术的研究与开 发 新型制药机械和设备的 研究与开发 中药 注射剂、颗粒剂 片剂、胶囊、 滴丸剂 中药缓、控释制剂 中药靶向微球制剂 中药鼻腔给药制剂 * 17 二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究 与开发 3.药用新辅料的研究与开 发 4.中药现代制剂的研究与 开发 5.医药新技术的研究与开 发 新型制药机械和设备的 研究与开发 微囊化技术、固体 分散技术、包合技术 脂质体技术、球晶 制粒技术、纳米技术 等 激光技术、离子交 换技术、电导技术、 超声波技术 * 18 二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究与 开发 3.药用新辅料的研究与开发 4.中药现代制剂的研究与开 发 5.医药新技术的研究与开发 6.新型制药机械和设备的研 究与开发 生产实现封闭、高效、 多功能、连续化和自动化 流化床制粒机可完成混 合、制粒、干燥 搅拌流化制粒机、挤出 滚圆制粒机、离心制粒机 高效全自动压片机 入墙层流注射灌装生产 线、高效喷淋加热灭菌器 * 19 第二节 药剂学的分支学科 工业药剂学 物理药剂学 药用高分子材料学 生物药剂学 药物动力学 临床药学 * 20 工业药剂学（ industrial pharmaceutics) ：研究制剂工业化生产的基本理论、工 艺技术、生产设备和质量管理的一门分 支学科。 工业药剂学是药剂学的核心，加强 了制剂加工技术，并吸收材料、机械、 粉体学、化学工程学，为制剂研究和生 产创造了更好的条件。 * 21 * 22 物理药剂学（ physical pharmacy）：应 用物理化学的原理和手段，研究药物制 剂的剂型设计、制备工艺 、质量控制、 稳定性等过程的学科。 物理药剂学是药物剂型设计的理论 基础， 50年代以来，化学动力学、表面 化学、胶体化学、流变学等学科的应用 ，促进药剂学科的科学化和理论化。 * 23 F 应用物理化学的基本原理和手段，吸收流体力 学、结构化学等的理论和方法， F 研究新剂型、新制剂在制造和贮存过程中的现 象及内在规律， F 并为指导新剂型、新制剂的设计和开发提供理 论基础。 * 24 Equilibrium between forces acting on (a) a drop of liquid on a solid surface (b) A partially immersed solid * 25 药用高分子材料学（ polymer science in pharmaceutics）：研究药剂学中 的高分子材料的结构、性能、制备及 其功能与应用 , 为新剂型设计提供新 型高分子材料和新方法。 药用高分子对创造新剂型和提高制剂质 量起着重要的支撑和推动作用。 没有高分子材料就没有现代药物剂型 及制剂。 * 26 生物药剂学（ biopharmaceutics）： 研究药物及其剂型在体内吸收、分布 、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型 因素、生理因素与药效三者之间的关 系。 生物药剂学着重于药物的体内过 程，结合药理学、药效学及生理学等 知识 ,并利用药物的体内外相关性，对 药物新剂型的合理设计、用药安全性 和有效性具有指导意义。 * 27 F bioequivalence(BE)/Bioavailability(BA) F food effects on BE/BA F in vitro dissolution/In vivo BA correlation F other formulation issues * 28 药物动力学（ pharmacokinetics）：用数 学的方法，研究药物及其代谢物在机体内 的含量 时间变化过程，为指导剂型设计 、安全合理用药提供量化指标。 药物动力学与数学、药理学、药效学 和临床治疗学等具有密切的关系。 70年代成为一门独立学科，现已出 现时辰药物动力学、手性药物动力学、群 体药物动力学等，发展十分迅速。 * 29 * 30 是研究药物及其代谢 物在人体或动物体内 的含量随时间变化的 过程，并提出用于解 释这一过程的数学模 型，为指导合理安全 用药、剂型和剂量设 计等提供量化指标。 * 31 * 32 * 33 临床药剂学（ clinical pharmaceutics ）：与临床治疗学紧密联系 ，以患者为 对象，研究合理、有效、安全用药等。 主要内容包括：制剂的临床评价；药物 制剂生物利用度；药物剂量的临床监控 ；药物配伍变化及相互作用及指导临床 合理用药。 * 34 第三节 药物剂型与 DDS 一、药物剂型的重要性 剂型是药物的传递体，是临床使用 的最终形式。 药物剂型的选择与给药途径密切相 关，应根据药物的性质、不同的治疗目 的选择合理的剂型与给药方式。药物剂 型必须与给药途径相适应。 * 35 药物剂型的重要性 1. 不同剂型改变药物的作用性质 2. 不同剂型改变药物的作用速度 3. 不同剂型改变药物的毒副作用 4. 有些剂型可产生靶向作用 5. 有些剂型影响疗效 * 36 二、药物剂型的分类 （一）按给药途径分类 1、经胃肠道给药剂型 散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂 、混悬剂等 2、经非胃肠道给药剂型 注射给药：注射剂 呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂 皮肤给药：软膏剂 粘膜给药：滴眼剂、贴膜剂 腔道给药：栓剂、泡腾片 * 37 （二）按分散系统分类 l 溶液型：芳香水剂、溶液剂、注射剂 l 胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂 l 乳剂型：乳剂（口服、静脉、搽剂） l 混悬型：混悬剂、合剂、洗剂 l 气体分散型：气雾剂 l 微粒分散型：微球 /微囊制剂、纳米囊制剂 l 固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂 * 38 F 溶液型 （均匀分散体系，药物一分子或离子 状态存在，直径小于 1nm） F 胶体溶液型 （不均匀或均匀的分散系统， 1100nm） F 乳状液型 （不均匀分散系统 , 0.150m） F 混悬液型 （不均匀分散系统 , 0.150m） F 气体分散型 （不均匀分散系统） F 固体分散型 F 微粒型 * 39 （三）按形态分类 液体制剂：溶液剂、水针剂 气体制剂：气雾剂、喷雾剂 固体制剂：片剂、胶囊剂、颗粒剂、 散剂、丸剂 半固体制剂：软膏剂、凝胶剂 * 40 按形态分类 F 液体剂型 F 固体剂型 F 半固体剂型 F 气体剂型 * 41 三、药物的传递系统 （ drug delivery system, DDS) n 缓释、控释制剂 n 靶向制剂（包括靶向修饰） n 脉冲给药系统 n 择时给药系统 n 自调式释药系统 n 经皮给药系统 n 生物技术制剂 n 粘膜给药系统 * 42 第四节 辅料在药物制剂中的应用 辅料的作用： 1. 有利于制剂形态的形成 2. 使制备过程顺利进行 3. 提高药物的稳定性 4. 调节有效成分的作用或改善生理要求 * 43 一、药典 （ pharmacopoeio)是一个国家记载药品标 准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编 纂，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 l 收载品种：疗效确切、副作用小、质量稳定的常 用药品及其制剂，以及其质量标准。在制剂通则 中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。 l 药典 作用：作为药品生产、检验、供应和使用的 依据。 第五节 药典与药品标准 * 44 一个国家的药典在一定程度上反映了 这个国家药品生产、医疗和科学技术的水 平。 我国最早的药典是唐显庆 4年 (公元 659 年 )颁布的 新修本草 又称 唐本草 ， 是世界上最早的一部全国性药典。 太平惠民和剂局方 是我国第一部官 方颁布的成方规范。 * 45 （一）中华人民共和国药典 F 1949年，编纂我国第一部 中 华人民共和国药典 ，简称 中国药典 ； F 1953年版，收载各类药品 531种 ； F 1957年又出版了 中国药典 1953年版第一增补本； F 1963年编纂出版了 中国药典 1963年版，共分一、二两部 ，收载中西药品 1310种。 * 46 F 中国药典 1977年版， 于 1980年 1月 1日起施 行。 - 共收载中西药品 1925种； - 一部收载中药材和中成药 1152种； - 二部收载 773种，剂型增加了气雾剂、冲剂、滴 丸剂、糖丸、耳丸、汤剂、眼药水和滴耳液等 。 F 中国药典 1985年版， 本版药典收载的品种 其质量标准均有一定的提高： - 药品的理化鉴别增加了薄层扫描法、高效液相 层析法、紫外、红外光谱法、荧光分析法和原 子吸收分光光度法等。 * 47 F 1987年 11月又出版了 1985年版药典的增补本， 增补新品种 23种，修订品种 172种，附录 21项 。 F 中国药典 1990年版 ， 1991年 7月 1日起颁 布施行。 - 共收载中西药品 1751种； - 收载中药材、植物油脂、中药成方及单味制剂 等 784种； - 化学药、生化药、抗生素、放射性药品、生物 制品及各类制剂共 967种； - 以后又出版了 中国药典 1990年版增补本 。 * 48 F 中国药典 1995年版 于 1996年 4月 1日起颁布 执行。 - 共收载中西药品 2375种，一部为 920种，二部 为 1455种； - 本版药典增加了 搽剂、露剂、颗粒剂、口服液 和缓释制剂 等剂型； - 1995年版药典中的药名有较大变动，一部大多 为天然药物，采用国际上通用拉丁文学名； - 二部则取消拉丁文药名而改为英文药名，附录 中试药的外文名称亦作了相应修改。 * 49 F 中国药典 2000年版 - 共收载中西药品 2691种，一部为 992种，二部 为 1699种； - 首次收载 药品标准分析方法验证指导原则； - 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指 导原则； - 药物稳定性指导原则； - 缓释、控释制剂指导原则； - 微囊、微球和脂质体制剂指导原则； - 细菌内毒素检查法应用指导原则。 * 50 F 中国药典 2005版 F 2005. 7. 1 施行 F 中国药典 2010版 , 在 2005年版的基础上，做了大 幅度的增修订和新增品种的工作。本版药典共收载 品种 4615种，新增 1358种。 一部 收载品种 2136种，其中新增 990种、修订 612种； 二部 收载品种 2348种，其中新增 340种、修订 1500种； 三部 收载品种 131种，其中新增 28种、修订 103 种。 药用辅料 标准新增 130多种。 * 51 (二 )、其它国家药典 F 美国药典 简称 U.S.P， 现行版为 XX 版 (2003年 )。 F 英国药典 简称 B.P，现行版为 2002年版。 F 日本药局方 简称 J.P，现行版为第 改正 版 (2001年 )。 F 欧洲药典 简称 E.P，现行版为第 版 (2001 年 )。 * 52 二、国家药品标准 中华人民共和国药品标准 简称 国家药 品标准 ，由国家药品监督管理局编纂并颁 布实施的。 主要包括以下几个方面的药物： 1) 药品监督管理局审批的国内创新的重大品 种，国内未生产的新药。 2) 药典收载过而现行版未列入的疗效肯定、国 内几省仍在生产、使用并修定标准的药品。 3) 疗效肯定、但质量标准仍需进一步改进的新 药。 * 53 三、药品生产质量管理规范与药品安全实 验规范 F 药品生产质量管理规范（ Good manufacturing practice, 简称 GMP）是药 品生产与质量全面管理监控的通用准则。 F GMP 是世界卫生组织（ WHO）对世界医药工 业生产和药品质量要求的指南，是加强国际医 药贸易、相互监督、检查的统一标准。 F 规范对药品生产的人员、厂房、设备、卫生、 原料、辅料及包装材料、生产管理、包装和贴 签等方面，制定了具体的标准和要求。 * 54 F 1982年中国医药工业公司颁发了 “药品生产管 理规范 ”（试行本），这是我国医药工业第一 部试行的 GMP。 F 1986年国家医药管理局正式颁布了 药品生 产管理规范 和 药品生产管理规范实施指南 ； F 1988年卫生部制定并颁布了 药品生产质量管 理规范 ； F 1992年卫生部对 1988年颁布的规范做了较大的 修订； F 1999年由国家药品监督管理局（ State Drug Administration,建成 SDA）颁布实施 药品生 产质量管理规范 * 55 F 药品安全实验规范（ Good laboratory practice, 建成 GLP） - 是试验条件下，进行药理、动物试验（包括体 内和体外试验）的准则，如急性、亚急性慢性 毒性试验、生殖试验、致癌、致畸、致突变以 及其他毒性试验等临床前试验； - 是保证药品安全有效的法规。 * 56 四、处方药与非处方药 F 医生处方（简称处方， prescription)是指执 业医师对某一患者用药的书面文件。该处方除 了作为发给患者药品的书面文件外，还具有法 律上、技术上和经济上的意义。 F 处方写明了药物名称、数量、剂型、用法与用 量等，保证了药品的规格和安全有效。 F 从经济观点来看，按照处方检查和统计药品的 消耗量及经济价值，尤其是贵重药品、毒性药 品和麻醉药品，供作报销、采购、预算、生产 投料和成本核算的依据。 * 57 F 患者不需要凭执业医师处方即可自行判断、购 买和使用的药品称非处方药（ OTC）。 F 非处方药来源于处方药，其基本特征是安全、 有效、方便。它们是从长期上市的、收载在 中国药典 和 国家药品标准 中的药品中， 由国家药品监督管理局遴选出的。 * 58 第六节 药剂学的沿革与发展 一、药剂学的历史 F 公元前 1766年， 汤剂 F 夏商周时期， 汤剂、酒剂、洗浴剂、饼剂、曲剂 、丸剂、膏剂 F 公元 142219年，伤寒论和金匮要略收载 栓剂、 糖浆剂、洗剂 等 10余种剂型 F 唐 新修草本 是我国第一部、也是世界最早的 国家药典 F 明代李时珍 本草纲目 ，收载药物 1892种，剂 型近 61种，附方 11098则。 * 59 药物 制剂的发展 历程 n1843年：模印片 n1847年：硬胶囊 剂 n1876年： 发 明 压 片机 - 机械化生 产 n1886年： 发 明安瓿 - 注射 剂 n1947年： 缓释 制 剂 n1970年： 缓释 靶向制 剂 * 60 我国古代药剂学 夏商周已有汤剂、丸剂、散 剂、膏剂及药酒等剂型； 东汉张仲景 伤寒论 和 金匮要略 栓剂、洗剂、软 膏剂、糖浆剂等 10余种； 唐代 新修本草 我国第一 部，也是世界上最早的国家 药典；收载药物 844种。 太平惠民和剂局方 制剂 规范收录处方 788种，比英国 药典早 500多年。 明代李时珍 本草纲目 药 物 1892种，剂型 61种。 欧洲古代药剂学 希腊医药学家格林 (鼻祖 ) 奠定药剂学基础 18世纪的工业革命极大推 动了科技的发展 1843年制备了模印片； 1847年发明了硬胶囊剂； 1876年发明了压片机； 1886年发明了安瓿； 1847年德国药师莫尔出版 了第一本药剂学教科书 药剂工艺学 。 * 61 1847年 药剂工艺学 宣告了药剂学成为 一门独立的学科。 20世纪 40年代末前 药剂学发展缓慢 20世纪 60年代 药剂学得到一次飞跃。在数 理、电子、生命、材料和信息等学科的发展 和推动下，进入了现代理论与现代技术的科 学阶段。 这一发展阶段的重要标志之一就是分支学科 的形成。 * 62 第一代 简单 加工制剂 第二代 普通制 剂 第三代 缓释、 控释制剂 第四代 靶向制 剂 第五代 脉冲、 自调式制剂 二 .药剂学的发展就是剂型和制剂的发展 快速 释药 缓慢、控制 释药 定位 释药 脉冲、自调 释药 l学科促进 l质量标准 l药物剂型 l给药途径 l释药方式 定性 定量 体外 体内 微粒分散型 粘膜给药 经皮给药 物理药剂学 50年代 工业药剂学 5060年代 生物药剂学 60年代 药物动力学 70年代 药用高分子材料学 80年 代 * 63 (一 )药物普通剂型及制剂 F 片剂、注射剂、胶囊剂、 软膏剂等剂型仍占主导地 位，在将来很长时期，这 些剂型仍将发挥极其重要 作用。 F 片剂在片形、色泽、大小 等外观指标上更趋于完美 ，如异型片、薄膜衣片和 泡腾片等。 * 64 The shape, angle, and depth of bisects with regard to the shaped tablet surface has been optimized in order to facilitate the breaking of tablets by pressing them against a hard pad with one finger * 65 * 66 胶囊剂的发展 F 空心胶囊、肠溶空心 胶囊的质量 F 对胶囊剂内容物种类 、内容物流动性和均 匀性的设计趋于规范 化 F 肠溶胶囊、直肠用胶 囊栓和阴道用胶囊栓 等品种增加 * 67 A powerful cyclone inside the capsule leads to the efficient dispersion of the drug particles and to a gradual and complete delivery. * 68 注射剂的发展 F 从增溶技术及非均相系统 稳定性理论使注射剂的处 方设计更趋合理； F 层流空气洁净技术的应用 和灭菌参数的控制； F 无毒聚氯乙烯输液袋、全 自动洗瓶灭菌机和微粒分 析仪等的应用，提高了产 品的安全性和有效性 * 69 无针头溶液注射器 * 70 * 71 （二）药物给药系统 1、缓释和控释给药系统 (sustained-release and controlled-release drug delivery systems) F 缓释制剂： 指通过延缓药物从制剂中的释放速 率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到 更佳的治疗效果。 F 控释制剂： 指药物从制剂中以受控形式恒速地 释放到作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用 的制剂。 * 72 * 73 Comparison of the plasma profiles of phenylpropanolamine (PPA) in humans delivered from various dosage forms * 74 F 水凝胶骨架 F 水不溶性膜控包衣 F 渗透压原理和激光技术渗透泵片 F 离子交换原理 F 高分子的粘附特性 Osmotic core containing drug Osmotic delivery orifice Semipermeable membrane * 75 2、粘膜给药系统 （ mucosal drug delivery systems） F 是通过口腔、结肠、直肠、鼻腔、眼部、肺部 等粘膜给药的新型给药系统； F 目前上市的粘膜给药的产品不多 - 鼻腔用的催产素 - 那法瑞林胰岛素粉末吸入给药系统 - 临床使用的反义核苷酸 (Vitravene)用于治 疗艾滋病人的亚细胞病毒性视网膜炎。 * 76 3、经皮给药系统 （ transdermal drug delivery systems） F 是通过皮肤敷贴给药达到 体内维持稳定和长时间有 效血药浓度和治疗作用的 缓释或控释给药系统。 F 起全身作用，如硝酸甘油 、东莨菪碱和芬太尼等。 F 离子导入技术、超声波技 术等 * 77 * 78 * 79 4、靶向给药系统 (targeted drug delivery systems) 经由血管注射给药，用微 粒载体将药物有目的地传 输至某特定组织或部位的 系统。 F 脂质体 F 微球 F 微乳 * 80 （三）生物技术药物给药系统 F 生物技术药物包括利用微生物、动植物细胞， 通过基因杂交技术、重组 DNA技术、细胞融合 技术、发酵技术或酶工程技术等获得常规方法 难以获得的生理活性物质。 F 多属肽类与蛋白质类药物 F 固体脂质纳米粒 (solid lipid nanoparticles) - 稳定性高、药物泄漏低、缓释 - 毒性低、便于大生产 * 81 （四）、中药新型给药系统 F 现代科学方法 F 科学观察的方法 F 提供国际规范化的实验数据和研究资料 F 具备符合商品的要求，药材质量要规范化 和标准化，制剂生产过程应达到 GMP要求 。 * 82 三、药品注册管理办法 药品注册申请 包括新药申请、已有国家标准药 品的申请和进口药品申请及其补充申请。 - 新药申请 ，是指未曾在中国境内上市销售药品 的注册申请。