药品生产质量管理工程课件

药品生产质量管理工程 2018/8/25 1 第一章：药品生产质量管理工程 概论 2018/8/25 2 药品生产质量管理工程定义 是指为了确保药品质量万无一失，综合运用 药 学 、 工程学 、 管理学 及 相关 的科学理论和技术 手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行 具体的规范化控制的过程。 2018/8/25 3 药品的特殊性 药品的专属性 - 对症治疗 ,患什么病用什么药 ,较难互相替代 药品的复杂性 - 要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂 ,稍有不慎就会造成严重后果 药品的两重性 防病治病 不良反应 2018/8/25 4 药品的特殊性 药品质量的隐蔽性 - 药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设 备和方法进行鉴别 ,一般人不具备鉴定能力 药品检验的局限性 - 再完善的检验方案也只是抽检 ,无法完全代表 整批药品的质量 药品的限时性 - 及时提供 - 过期报废 2018/8/25 5 药品质量管理体系 药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系 统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开 始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后 的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的 保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成 了药品质量管理的完整链环。 2018/8/25 6 药品质量管理体系 w 药品非临床研究质量管理规范 GLP（ Good Laboratory Practice) 适用于新药的 研制开发 阶段（临床前实验室 研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒 理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提 高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实 性、完整性和可靠性。 2018/8/25 7 药品质量管理体系 w 药品临床实验质量管理规范 GCP（ Good Clinical Practice) 是药物在人体上进行生物医学研究的基本准 则，是对 临床实验 全过程的标准规定。其目的是 保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保 证受试者的权益并保证其安全。 临床阶段包括： 期（确认药学作用和 安全性， 20-30病例）、 期（剂量研究， 100病 例）、 期（对照试验， 300-500病例）、 期（ 广泛监测， 2000-5000病例）。 2018/8/25 8 药品质量管理体系 w 药品生产质量管理规范 GMP（ Good Manufacturing Practice) 适用于药品制剂 生产 的全过程、原料药生产中 影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万 无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定 的一系列基本要求。 中药材生产质量管理规范（ GAP），适用 于中药材的种植、加工和生产等过程。 2018/8/25 9 药品质量管理体系 w 药品经营质量管理规范 GSP（ Good Supplying Practice) 是控制药品 流通 环节所有可能发生质量事故的 因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序， 是经营企业质量管理的基本准则。 包括对药品批发及零售环节的购进、储运 和销售等环节实行质量管理。 2018/8/25 10 药品质量管理体系 w 药品使用质量管理规范 GUP（ Good Use Practice) 是对药品的 使用 环节（医院 /消费者）进行质 量管理，保证药品的使用质量。 2018/8/25 11 药品质量管理体系 药品上市后的再评价 是根据药学的最新学术水平，从药理学、药物流 行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市 的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳 定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原 则做出科学评价和评估。 药品不良反应（ ADR）监测是药品上市后评价的 重要内容，药品不良反应监测制度对 ADR的收集、报告 、监测、管理等方面都做出了明确的规定。 5 年以内：按规定报告所有不良反应 5 年以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的 不良反应 2018/8/25 12 第二章：质量管理概述 2018/8/25 13 质量的定义与概念 w 一组固有 特性 满足 要求 的程度 (ISO 9000:2000)。 特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定 性或定量的。 要求：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。 2018/8/25 14 影响质量的四个方面 w 开发设计过程质量，该过程质量是形成产品 固有质量 的先行性和决定性因素。 w 制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体 符合 设计质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环 节、每一个步骤的质量。 w 服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量 得到有效发挥的重要环节。 w 使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得 以充分发挥的程度。 2018/8/25 15 质量管理的发展历程 w 质量检验阶段 事后检验 w 统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防 w 全面质量管理阶段 过程控制 最终检验 2018/8/25 16 质量控制与质量保证 w 质量控制（ QC）定义： 质量管理的一部分，致力于满足质量要求。 ISO 9000:2000 质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法 律 法规等方面所提出的质量要求（如适用性、可靠性、 安 全性等）。 2018/8/25 17 质量控制与质量保证 w 质量控制职责（ GMP）： 制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操 作规程，制定取样和留样制度 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照 品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法 对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出 具检验报告 检测洁净区尘粒数和微生物数 评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物 贮存期 /药品有效期提供数据 2018/8/25 18 质量控制与质量保证 w 质量保证（ QA）定义： 质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足 的信任。 ISO 9000:2000 随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通 过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品 设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相 信提供的产品能达到所规定的质量要求。 2018/8/25 19 质量控制与质量保证 w 质量保证职责（ GMP）： 文件管理 决定物料和中间产品的使用 审核批生产记录，决定成品的释放 适合不合格品处理程序 审核、校对药品标签、说明书 药品质量投诉处理 供应商质量审计 组织企业内部质量体系自检 2018/8/25 20 第三章：质量管理方法 2018/8/25 21 质量管理方法 w 过程控制图 2018/8/25 22 质量管理方法 w 过程控制图 判断工序异常的规则 w 点子落在控制线之外 w 连续有 7个点落在中心线一侧 w 有 7个点子连续上升或下降 w 虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期 性的规律 2018/8/25 23 质量管理方法 w 过程能力指数 过程能力是指在生产过程中，任何一个加工 过程（或工序）处于稳定的生产状态下，能够 生产出合格产品的能力。 2018/8/25 24 质量管理方法 w 过程能力指数 X TL TU - X C p = 或 Cp = 3s 3s X : 表示过程均值 TL：公差下限值 TU： 公差上限值 s： 数据分布标准偏差 2018/8/25 25 质量管理方法 w 过程能力指数分析 过程能力指数（ Cp）反映了过程的均值和过程变化的上 下 限相对于规定标准的位置。离开中心越远，生产不合格 产 品的机会就越大。 当 Cp 1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。 当 1.67 Cp 1.33，说明工序能力充裕。 当 1.33 Cp 1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。 当 Cp 1，说明工序能力不足，会有不合格品出现。 2018/8/25 26 质量管理方法 w 因果图 在实际生产中，为了解决质量问题，需对影 响工作结果的各种原因进行分析，用箭头表示 其因果关系而作成的鱼刺状的图，称为 “因果 图 ”，又称 “鱼刺图 ”。 2018/8/25 27 冲头防护圈漏油 动力中断 将剔除品 放回产品中 未执行 SOP 公司政策变化 空气粉尘 清洁 PVC受污染 供户或工艺变更 操作方法变更 影响质量的因素 ？ 机器物料 人员环境方法 其他 2018/8/25 28 质量管理方法 wPDCA循环（戴明环） P (Plan) 计划 l 分析现状 P D l 原因分析 l 确定主要问题 A C l 制定改进计划 D (Do) - 实施 l 严格按计划执行 2018/8/25 29 质量管理方法 wPDCA循环 C (Check) 检查 l 检查执行情况是否达到预期目标 A (Action) - 处理 l 总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准 执行 l 遗留问题转入下一个 PDCA循环 每循环一次质量管理就提高一步，反复循环， 螺旋上升 ，持续改进，永无止境 2018/8/25 30 第四章： ISO系列标准介绍 2018/8/25 31 ISO 9000族标准 主要部分 w ISO9000:2000 质量管理体系 基础和术语 w ISO9001:2000 质量管理体系 要求 w ISO9004:2000 质量管理体系 业绩改进指南 w ISO19011:2001 管理体系审核指南 w ISO10012:2001 测量控制系统 2018/8/25 32 质量管理体系的持续改进 顾客 要求 顾客 满意 管理职责 资源 管理 测量 /分 析 /改进 产品 实现 产品 输入 输出 增值活动 信息流 2018/8/25 33 GMP与 ISO9000的比较 w 相同点 其目的都是保证产品质量 ,确保产品质量达到一定 要求，两者的指导思想是完全一致的；都是通过对 产品质量的影响因素实施控制来达到确保产品质量 的目的 ;都强调从事后把关变为预防为主 ,实施工序控 制 ,变管结果为管因素 ;都是对生产和质量管理的基本 要求 ,而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断 发展和完善的。 2018/8/25 34 GMP与 ISO9000的比较 w 不同点 w 性质不同。绝大多数国家和地区的 GMP具有法律效 力，而 ISO9000则是推荐性技术标准。 w 使用范围不同。 ISO9000使用于各行各业，而 GMP 只适用于药品生产企业。 w 侧重点不同。 ISO9000系统性思维管理较强，而 GMP则具有较强的针对性和可操作性（专用性标准 ）。 2018/8/25 35 第六章： GMP实施与发展 2018/8/25 36 GMP的起源 w 1962年之前，样品检验结果是判定药品质量的唯一 法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为 不合格。但美国 FDA发现，被抽检样品的结果不能 真实的反映药品实际质量状况，不合格的药品可能 通过检验出厂，危机患者的健康而不受制裁。 w FDA官员发现，药品质量保证的立足点 不在检验上 ，而是 在药品生产 的全过程。 w 1962年由 FDA制定并由美国国会 1963年发布首版 GMP 2018/8/25 37 实施 GMP目的 w 保证药品质量安全有效，消灭生产中的产品质量 隐患（产品混淆及交叉污染） w 药品国际贸易的质量证明 , 第 45次世界卫生大会 规定：出口国 药品必须按照 GMP的要求进行定期 监督检查及具有复核 GMP要求的证明 w 药品质量的检查制度 w 药品生产企业的生存和发展 2018/8/25 38 国际医药产业实施 GMP状况 w 美 国 1963年 美国 FDA制定 GMP 1964年 开始实施 1972年 美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业 以 及在美国境内生产药品的外商都要向美国 FDA 登记、批准，要求制药企业符合美国 GMP w 世界卫生组织（ WHO） 1969年 WHO在第 22届世界卫生大会上的决议中要求 所有的成员国执行 WHO的 GMP 2018/8/25 39 国际医药产业实施 GMP状况 w 欧洲共同体（ EEC） 1972年 EC制定 GMP条例、指南 w 欧洲药品生产检查方面互相承认公约 (PIC) 1992年 5月 PIC颁发看来 GMP指南、附录 w 东南亚国家联盟（ ASEAN） 1989年 ASEAN出版 GMP指南 w 日本 1974年 9月厚生省提出了 GMP 1976年 4月开始实施 1979年药事法修订后， GMP已作为一个法规执行 2018/8/25 40 中国 GMP发展 w 1982年，中国医药工业公司制定 药品生产管理规范 （试 行稿） w 1984年，国家医药管理局正式颁布 药品生产管理规范 并 推行 w 1988年，卫生部颁布 药品生产管理规范 w 1992年，卫生部第 27号令颁布修改后的 GMP w 1994年，经国家技术监督局批准成立中国药