进展期胃癌的多学科综合治疗

进 展 期 胃 癌 的 多 学 科 综 合 治 疗 王理伟 附属第一人民医院附属第一人民医院 背景资料 综合治疗的新概念、原则和方法 NCCN胃癌诊治指南介绍 结 论 背 景 资 料 Cancer Epidemiology Global Cancer Statistics.pdf 全世界每年新发现癌症病例数 10,900,000; 死亡病例数 6,700,000 中国每年新发现癌症病例 病例 2,100,000; 死亡病例数 1,600,000 发病数排位 : 肺癌 1,350,000; 乳腺癌 1,150,000; 结直肠癌 1,000,000 胃癌 934,000 死亡数排位 : 肺癌 1,180,000 胃癌 700,000 肝癌 598,000 结直肠癌 529,000 2460万肿瘤病人存活 Global Cancer Statistics.pdf D. Max Parkin at el.CA Cancer J Clin 2005;55:74-108 死亡人数 发病人数 Cancer Epidemiology 2005年 5月 13-17日美国 临床肿瘤协会（ ASCO ）年会在奥兰多召开。 全世界 25， 000多名肿 瘤学家及相关专业的专 家出席了会议 主要议题 肿瘤 多学科综合治疗 和 分子药物靶向治疗 2006 年 6月 2 7日美国临床肿瘤协会 （ ASCO ） 主题 提高病人的生活质 量 、多个分子靶向药物联合及多靶点分 子药物的应用 2006年 8月 12 15日我们主办了 “肿瘤多学科综合治疗 暨首届 肿瘤 靶向治疗 东方国际论坛 ” 2007年 6月 1-6日 ASCO大会主题 加强转化性研究 推动临床实践变革 2008年 5月 31日 6月 3日 ASCO大会主题 One Community, Innovating Patient Care WHO 认为肿瘤 1/3可以预防 1/3通过早期发现早期诊断早期治疗治愈 1/3目前治疗困难需要采用姑息性治疗 WHO 将肿瘤的 病因预防 早期发现和早期诊断 根治性综合治疗 控制癌症疼痛和姑息治疗 列为世界范围内解决肿瘤问题的 四个重点 ， 建议通 过各种可能的途径 最大限度地应用已有的条件 开展 合理 的 治疗。 30以下 综合治疗组 的组成 一个理想的肿瘤综合治疗组需要很多 学科的介入，包括诊断、病理、临床医生和护士以及康复部 门等。 临床肿瘤医生 外科（一般外科或肿瘤科） 内科肿瘤学家 /儿科肿瘤学家 放射肿瘤学家 非肿瘤学医生 病理学家 内科学家 /家庭医生 精神病学家 放射学家 物理医学家 麻醉学家 其他专业人员 护士（肿瘤学或一般） 社会工作者 营养师 心理学家 药师 职业病 /物理治疗 语言治疗 综合治疗的新概念、原则和方法 概 念 根据病人的 身心 状况，肿瘤的具体部位、 病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向， 结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合 理地应用现有的多学科各种有效治疗手段， 以期较大幅度地 提高治愈率 和 改善病人的生 活质量。 原则 : 一、 明确目的 1. 病人 机体状况与肿瘤负荷 之间的比例 2. 局部和播散 哪一个是主要矛盾 (如皮肤癌和 SCLC) 3. 肿瘤的 病理类型、分化程度、受体情况和基因表达 情况等 4. 治疗给病人带来的 益处和负担 .(小手术加放化疗逐渐代 替根治手术 ) 二、合理安排 根据以上情况制定 合理化 、 个性化 的综合治疗方案 -需要 多学科的医生充分讨论 治疗方法 ： 1.手术治疗 :局部切除术、根治切除术、扩大根治切除 术、姑息切除术 2.放射治疗 :根治性放疗、姑息性放疗等。 3.化学治疗 :根治性化疗、姑息性化疗 -一级动力学 4.生物治疗 :分子靶向药物、基因治疗、免疫治疗 -0 级动力学 5. 微创治疗 :冷凝射频技术、放射性粒子计划和植 入系统、氩氦刀等 6. 辅助治疗 : 中医中药治疗、热疗、超声聚焦治疗、 聚焦超技术、同位素治疗等 国内在肿瘤临床诊断、治疗存在的 共性问题 国内传统的分科体制，肿瘤病人的诊断和治疗取决于 当时首诊的专科医师的业务和特长 首诊医生没有经过肿瘤学的专门训练 ,对各种肿瘤的规 范化治疗和新的治疗理念认识不足，治疗上不够科学。 临床治疗上缺乏多学科合作，病人未能得到 综合 的 以及 个性化 的治疗。 其结果影响了病人的治愈率和生存质量 NCCN（ National Comprehensive Cancer Network)胃癌诊治指南 42% of cases occur in China 胃癌诊治指南（ NCCN） 临 床 表 现 M1 M0 可 切 除 不 可 切 除 不 适 合 手 术 腹腔镜检查后分期 评估 多学科评估 HP感染 外周血、血小板、生化 腹部 CT CT/盆腔超声 胸部 X线 食管胃十二指肠镜 检查 考虑腹腔镜检查 救援治疗 (salvage therapy) 胃癌诊治指南（ NCCN） 可切除 M0 T1 or less T2 or higher or N+ 手术 术前化疗 不可切除 无法手术 M1 M0 M1 放疗 45-50.4Gy 5-FU 化疗 救援治疗 救援治疗 术后辅助治疗 辅助治疗 化疗后 放疗 腹腔镜 分期 初始 治疗 胃癌诊治指南（ NCCN） 术后辅助治疗 R0 R1 R2 M1 化疗 放疗 再次分期 胸部 X线 腹部 CT 盆腔影像学 外周血、生化 肿瘤残余 局部和 /或远处转移 完全 /部分反应 随访 /手术 T3-4/N+T1/N0 随访 放疗 45Gy+ 5-FU/LV 放疗 45-50.4Gy+ 5-FU化疗 5-FU+LV 随访 放疗 45-50.4Gy+ 5-FU化疗 化疗 支持治疗 临床实验 救援治疗 救援治疗 T2/N0 观察或化疗 (5-FU)/放疗 胃癌诊治指南（ NCCN） HP检测： 1次 /4-6ms（ 1y） 1次 /y 外周血、血小板、生化 影像学 近端 /全胃切除检测 VB12 Karnofsky评分 60 ECOG评分 2 支持治疗 化疗 临床实验 化疗 Cisplatin 5-FU Taxane Irinotecan Karnofsky评分 5 cm更佳 无法根治性切除的标准： 腹膜种植或远处转移 无法行完全切除术 肿瘤浸润或包裹大血管结构 推荐的淋巴结清扫范围： D2 应至少检查 15个淋巴结，并结合位置清扫到 2站淋巴结 胃癌诊治指南（ NCCN） 全身治疗原则 对于手术切除后的胃癌， 5 FU/亚叶酸钙联合放疗的 期临床实验（ intergroup 116 ) 对于转移性胃癌，部分的 期临床实验 【 ECF， DCF ， 和 FOLFIRI (AIO方案 ) 】 目前进展期胃癌没有公认的 2线化疗方案，而且许多方 案可以推荐作为一线治疗。 胃癌诊治指南（ NCCN） 全身治疗原则 新辅助化疗 ECF（ 1类方案） 术前同步放化疗 （推荐用于局限性且不能切除病例） 氟尿嘧啶 /醛氢叶酸 (2B类方案 ) 氟尿嘧啶 为基础（如卡培他滨等） 的化疗 (2B类方案 ) 顺铂为基础的化疗 （ 2B类方案 紫杉烷为基础的化疗 (2B类方案 ) 依立替康基础的化疗 (2B类方案 ) 术后同步放化疗 氟尿嘧啶 /醛氢叶酸 (1类方案 ) 氟尿嘧啶 为基础（如卡培他滨等）的 化疗 (1类方案 ) 氟尿嘧啶 /顺 铂 (2B类方案） ECF (2B类方案 ) 紫杉烷为基础的化疗 (2B类方案） 辅助化疗 ECF（只有术前施行 ECF化疗时） （ 1类方案） 转移性胃癌 氟尿嘧啶 /醛氢叶酸 (2B类方案 ） 氟尿嘧啶 为基础（如卡培他滨等）的 化疗 (2B类方案 ) 顺铂为基础的化疗 （ 2B类方案） 奥沙利铂为基础的化疗 (2B类方案） 紫杉烷为基础的化疗 (1类方案 ) 依立替康基础的化疗 (2B类方案 ) ECF (1类方案 ) 可切除胃癌围手术期化疗 -MAGIC trial 胃癌（占 85% ） 或低位食管癌（ 15% ） ECF* 3cs-手术 -ECF 3cs 单一手术 N=250 5Y 38% N=253 5Y 23% ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ Cunningam et al, NEJM 2006 Stage IB-IV(M0) D0 和和 D1占占 90% 胃癌术后辅助化疗 S-1: 替加氟 + CDHP (DPD 抑制剂 ) +氧嗪 酸 ACTS-GC study ： Randomized phase III trial comparing S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients after curative D2 gastrectomy （ S- 1 as adjuvant therapy vs surgery alone） 1059 cases (stage II/III ， D2, 3 years follow up* S-1 monotherapy 529 cases OS:80.5% OS:70.5% Randomized phase III trial comparing S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients (pts) after curative D2 gastrectomy (ACTS-GC study). 2007Gastrointestinal cancer symposium, sasako M Surgery alone 530 cases Conclusions: Adjuvant chemotherapy with S-1 for gastric cancer is feasible and effective. This regimen can be the standard treatment for stage II/III gastric cancer pts after curative D2 dissection. ， S-1 40-60mg twice daily d1- 21+DDP 60mg/m2 d8 5w/cycle S-1 40-60mg twice daily d1-28 6w/cycle VS Lancet Oncol 2008; 9: 21521 SPIRITS trial S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for fi rst-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial hazard ratio 95% CI P Value S-1 plus cisplatin S-1 alone overall survival 0.77 0.61-0.98 0.04 13m 11m Progression- free survival 0.57 0.61-0.98 5%) in Prior 3 Months Centers Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule Cisplatin 100 mg/m2 IV D1 Cycles repeated every 4 weeks Docetaxel 75 mg/m2 IV D1 Cisplatin 75 mg/m2 IV D1 5-FU 750 mg/m2 CIV D1-5 Cycles repeated every 3 weeks 5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5 vs TAX325 研究结果 TCF(多西紫杉醇、顺铂、 5FU)是用于预后较好的患者 的一项新的治疗选择 Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002 例数 总 体 缓 解 疾病 进 展 时间（月） 总 生存期（ 月） 34 级 毒性 TCF 221/227 37% 5.6 9.2 腹泻，感染， 中性粒 细 胞减 少症 *p=0.01 p=0.0004 p=0.02 CF #4002 224/230 25% 3.7 8.6 胃炎， 肾 毒性 *3 4级毒性包括： 81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中 30伴有中性粒细胞减少性发热 REAL 2 随 机多中心 III期 临 床 研 究 capecitabine vs 5-FU oxaliplatin vs cisplatin 在 进 展期胃癌及胃食管接合部癌中的作用 D Cunningham et al. 2006 ASCO Abstract LBA 4017 REAL-2: 疗效（ Efficacy） Efficacy ECFN=263 ECXN=250 EOFN=245 EOXN=244 P: ECF vs EOX RR (%) 41 46 42 48 1 year OS (%) 37.7 40.8 40.4 46.8 OS (mo) 9.9 9.9 9.3 11.2 0.025 Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017 男性， 52岁，胃癌，新辅助化疗（ TCF2周期） 男性， 53岁 ,贲门癌术后复发 EOX方案，化疗 4次 胃癌肝转移，口服 S1 45天后 临床试验 -1 比较曲妥珠单抗联合氟脲嘧啶顺铂与单用 化疗用于 HER2阳性进展期胃癌患者一线治疗 方案号 BO18255B 信号传导 至细胞核 细胞核 接合部 酪氨酸激酶 活性部分 细胞浆 细胞膜 生长因子 癌基因活化 细胞分裂 HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径受体跨膜二聚体的信号传导途径 如何筛选适合赫赛汀 治疗的患 者？ FISH 3+0/1+ 2+ IHC FISH 重新检测 - + 赫赛汀 治疗 赫赛汀 治疗 - + 赫赛汀 治疗 IHC: 免疫组织化学 FISH： 荧光原位杂交 肿瘤标本 （石蜡包埋） 入组标准 组织学确诊认为不能手术的局部进展期或复发 和 /或转移性胃癌或胃食管交接处腺癌 ，没 有接受过药物治疗 可测量或可评估的病灶 中心实验室评估为 HER2阳性肿瘤（原发肿瘤 或转移灶）（中心实验室将对所有患者均进行 IHC和 FISH检测） ECOG体力状态为 0， 1或 2 预期生存至少 3个月 年龄 18岁 Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: First-Line Cetuximab + FOLFIRI FOLCETUX study: phase II trial of FOLFIRI + cetuximab (N = 38) Well tolerated (42.1% grade 3/4 neutropenia) Overall RR: 44.1% (95% CI: 27.5% to 60.9%) Median TTP: 8 months (9