重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察

重组人血管内皮抑素与化疗联合 治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察 * 南京解放军第八一医院全军肿瘤中心 刘秀峰 秦叔逵 34,980 papers published on angiogenesis from 1967 Apr 25, 2008 1436 as of 2008 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007 Years Number of papers 4727 in 2007 3 in 1971 38 in 1980 198 in 1990 Angiostatin Endostatin Avastin Macugen 2008 临床资料存在的问题 无生存优势资料 目 的 前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新 药恩度联合化疗药物治疗多种晚 期恶性肿瘤的有效性和安全性。 资料与方法 l身体状况评分 60分； l具有 CT或 MRI可测量的客观病灶； l血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常 ，预期生存期 3个月； l自愿接受恩度治疗。 入组标准 全组病例均采用恩度 +常规化疗药物联合治疗 恩度： 7.5mg/m2， d1-14 同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物 联合 GEM为主方案的 34例 联合 HCPT为主方案的 16例 联合紫杉类 为主方案的 11例 FOLFOX4方案的 11例 FOLFIRI方案的 7例 联合 Alimta为主方案的 4例 NP方案 3例 联合其他细胞毒药物的 5例 每 21天为一周期。治疗 1周期后即评价毒性， 2周期后评价疗效。对于稳 定及有效的病例继续应用该方案至 4 6周期 治疗方法 对于近期客观疗效，按照 RECIST标准评价，分为 CR 、 PR、 SD和 PD， CR+PR=RR， CR+PR+SD=DCR 。 生活质量（ QoL）参考 Karnofsky体力状况评分（ KPS）变化，以治疗后 KPS增加 10分为 QoL改善， 变化 10分为 QoL稳定，减少 10分为 QoL降低。 对于药物毒性，按照 NCI CTC 3.0版的分级标准评价 ，分为 0 4度。 评价标准 评价标准 PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病 进展的时间； OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导 致的死亡或末次随访的时间。 统计学分析 所有数据均经 SAS9.13软件处理。按照意向 性分析（ ITT）统计 PFS和 OS， Log-Rank 分析比较各分层之间的差异，以 P0.05表 示有统计学差异。 1自 2006年 3月至 2008年 6月，共治 疗 91例，其中可评价病例 73例 1 总共完成的治疗周期数为 243个， 平均 2.7周期 /例 1 91例均可评价安全性 结果 简介 结果 近期客观疗效 73例可评价病例中，治疗 2个周期后 CR 1例， PR 13例， SD 28例 RR： 19.2%（ 14/73） DCR： 57.5% （ 42/73） 其中有效病例分别为 NSCLC 4例（包括 1例 CR），胚胎性横纹 肌肉瘤 2例， SCLC、肾盂癌、卵巢癌、乳腺癌、胃小弯低分化 腺癌、血管内皮瘤、纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各 1例 结果 生存分析 全组病例 91例，随访截止日期为 2008-6-29， 共有 77例获 OS随访， 73例获 PFS随访 2007年 6月 29日前的入组患者共 51例， 1年生存率 为 35.2% 2007年 12月 29日前的患者共 65例， 6个月生存率为 70.4% 结果 生存分析 中位 OS为 343天（ 95 CI： 273-高值删失） 结果 生存分析 中位 PFS为 154天（ 95 CI： 98-220） 结果 生存分析 一、二线合并后与三线及以上分层比较一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较 结果 生存分析 一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较 一、二线合并后与三线及以上分层比较 结果 生存分析 按 RR、 SD和 PD进行分层比较 结果 生存分析 按 RR、 SD和 PD进行分层比较 按 DCR和 PD进行分层比较 结果 生活质量评价 结果 安全性评价 患者，男性， 27岁。 2006年 9月因纵隔肿瘤行剖胸探查 术，术中见左侧胸腔、心包积液，肿瘤位于前纵隔，约 15cm10cm 8cm大小，边界不清。术后病理结合免 疫组化考虑：卵黄囊瘤伴坏死，癌组织累及胸腺。 术后 CT提示：前纵隔不规则软组织病灶，心包受累；左 上肺可疑结节影，左侧胸腔积液。 2006年 10月行 PVB方案化疗一周期，病情迅速进展。 2006年 11月行 PEB方案化疗两周期，病情一度稳定。 结果 典型病例 1 2007年 1月 15日开始应用恩度 +GH方案化疗 恩度 15mg d114 吉西他滨 1000mg/m2 d1、 8 羟基喜树碱 8mg d15 每 21天重复 结果 典型病例 1 结果 典型病例 1 治疗前 治疗前 2周期后 2周期后 B1周期后胸闷、气急、进食不畅及疼痛等症状逐渐 缓解 B2周期后获得 PR N4周期后 AFP升高， CT提示病情进展， 2007-04- 21调整为 TF+恩度治疗 2周期，治疗结束后症状缓 解明显，但维持时间短，肿瘤进展迅速，家属因 经济原因无法承受恩度治疗， 2007-07-05因呼吸 衰竭死亡。 结果 典型病例 1 ?患者，男性， 66岁。 2005年 4月 9日发现左肺占位， 4cm 5cm，伴同侧纵隔淋巴结转移，胸水涂片病理学检查提示小 细胞肺癌。 ?先后应用 EP、 NP方案化疗 6周期，左肺病灶适形放疗。 ?2006年 2月出现右侧小脑转移，行全脑放疗。 ?2006年 4月 CT提示左下肺复发。 结果 典型病例 2 2006年 11月 13日应用恩度 +HLF方案化疗 恩度 15mg d114 羟基喜树碱 6mg d15 四氢叶酸钙 200mg d15 5-FU 750mg d15 每 21天重复 结果 典型病例 2 结果 典型病例 2 结果 典型病例 3 患者，男性， 47岁。 2005年 9月 29日在我院行远 端胃次全切除术（ D2，毕 II式），术后病理：胃 黏液腺癌，脉管内见癌栓，癌组织侵犯至外膜脂 肪组织，小弯侧淋巴结 10/10、大弯侧淋巴结 4/5 、肝总动脉旁淋巴结 1/1见癌转移， pT4aN2M0。 术后应用 TLF方案辅助化疗 6周期。 2007年 10月出现上腹部、腰部不适，皮肤黏膜黄 染， CT示腹膜后淋巴结肿大，胆系、胰管扩张。 结果 典型病例 3 2007年 11月 5日应用恩度 +FOLFOX4方案化疗 恩度 15mg d114 Oxi 150mg d1、 15 CF 200mg d1、 2， 15、 16 5-FU 2.0 civ 48h d1、 15 每 28天重复 结果 典型病例 3 结果 典型病例 3 治疗 2周期后近期疗效评价 SD（接近 PR） 皮肤黏膜黄染消失，一般情况明显改善。 肿瘤指标明显下降。 目前已完成 6周期的化疗，正在接受局部放 疗。 结果 典型病例 4 2007-11-19 2007-12-27 2008-02-21 结果 典型病例 5 患者，女， 15岁。 2008年 3月出现流浓涕及右侧鼻塞， 2008年 4月自觉右眼发 胀，无明显视力下降及耳鸣、鼻出血、头痛等不适。 头颅 MRI：右侧筛窦、上颌窦顶部及鼻腔内异常信号。 2008-4-11行 “经鼻内镜鼻窦手术 ”，术中见右侧中鼻道黏膜 水肿，有少量脓性分泌物，右侧上颌窦、筛窦及额隐窝黏膜 水肿明显，鼻中隔高位右偏。术后病理：小细胞恶性肿瘤， 结合免疫组化，考虑胚胎性横纹肌肉瘤。 2008-4-22行 TIP静脉化疗 1次（紫杉醇 90mg、异环磷酰胺 2.0、顺铂 40mg），症状无明显缓解。 结果 典型病例 5 2008年 4月 29日应用恩度 +AD方案化疗 恩度 15mg d114 EPI 4060mg d1 DTIC 200mg d15 每 21天重复 结果 典型病例 5 2008-04-21 2008-05-20 2008-07-07 结果 典型病例 5 1周期后右侧上颌窦、筛窦病灶疾病 PR 鼻塞、右眼胀痛缓解 4周期后几乎完全缓解，目前在进行放疗 本临床研究以 PFS和 OS为第一终点指标，并对 治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分 层分析，以期为这种新型的抗血管形成抑制剂 的临床应用提供高级别的循证医学证据。 讨 论 讨 论 RR率为 19.2%， DCR为 57.5% 。 一、二线联合方案的有效率要高于三线及以上方案 （由于样本量不足，尚未得出统计学差异） 早期应用有效率如何 ? 讨 论 本组患者均为 期患者，具有多器官、多病灶 转移，病期晚，肿瘤负荷高； 既往大多接受过多种标准方案化疗，存在多药 耐药现象； 平均年龄大，体质较弱，对进一步强烈化疗难 以耐受，因此我们所采取的联合化疗药的剂量 强度偏低。 化疗药物的剂量如何选择 ? 讨 论 讨 论 u 获得 RR的患者病种分散，呼吸、消化、泌尿生殖系 统、肉瘤以及其他少见肿瘤均有涉及。 u 值得一提的是， 2例 胚胎性横纹肌肉瘤 和 1例 卵黄囊瘤 获得了 PR，提示对于胚胎性肿瘤，可以考虑一线应用 抗血管生成治疗联合化疗，值得临床关注。 u 另外，我们还发现发病率极低的 血管内皮细胞癌 应用 抗血管生成治疗获得了 PR，本组另 1例患者目前正在 进行第 1周期恩度与化疗的联合，目前症状明显改善 。 讨 论 NSCLC以外的肿瘤是否有效 ? 讨 论 客观疗效对生存期的影响如何 ?如果按 RR、 SD和 PD进行分层比较，差异无显著性； 而以 DCR组与 PD组进行分层比较，差异有统计学意义 。 提示对于分子靶向药物，不能简单地套用细胞毒药物 的评价标准， SD患者的生存获益可能与 RR患者同样具 有优势。 讨 论 早期应用对生存期的影响如何 ? 如果按一线、二线、三线及三线以上治疗分层比较，各组 之间无统计学差异； 进一步将一线和二线合并，然后与三线及以上组进行比较 ，结果出现了统计学差异。 讨 论 PFS与 OS结果不一致的解释 l临床研究观察时间短 l后续治疗的选择各异 l不同类型肿瘤预后不一 l有待扩大样本深入观察。 讨 论 对生活质量的影响如何？ 在改