非华法林抗凝治疗有合适的替代物吗项美香

非华法林抗凝治疗：非华法林抗凝治疗： 有合适的替代物吗？有合适的替代物吗？ 浙江大学医学院附属第二医院 心内科 项美香 凝血途径示意 图 自身自身 凝血凝血 途径途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 激活激活 VIIa 组织因子组织因子 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 接触性血栓途径接触性血栓途径XIIa 抗凝药的历史 分类 靶因子 用药途径 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. ATIII + Xa + IIa (1:1) 肝素 胃肠外途径 1930s II, VII, IX, X (蛋白 C,S) 华法林 口服 1940s ATIII + Xa + IIa (Xa IIa) LMWH 胃肠外途径 1980s ATIII + Xa Xa 抑制剂 胃肠外途径 凝血酶 凝血酶直接抑制剂 胃肠外途径 1990s 抗凝药物种类 抑制凝血因子合成药物：香豆素类（ 华法林 ）、茚 二酮类（双苯茚二酮） 增强凝血抑制因子活性药物： 肝素、低分子肝素 以 及类肝素（藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯） 抑制凝血因子活性药物：合成的蛋白酶抑制药（甲 磺酸奈莫司他、阿加曲班）、抗凝血酶药（ 水蛭素 ） 凝血抑制因子制剂： 抗凝血酶 III、 蛋白 C、 血栓调节 蛋白、肝素辅助因子 II、 组织因子途径抑制因子等制 剂 传统抗凝药物作用于凝血过程中的 多个靶点 肝素 低分子肝素 华 法林 : IX XII VII TF/VIIa IXa VIIIa XIa IIa XIIa 抗凝血 酶 III + Xa 间 接影响 蛋白 C and S+ 5 + 华法林 华法林是一种双香豆素衍生物，在体内抑制维生素 K 依赖性凝血因子 II、 VII、 IX和 X， 以及蛋白 C和蛋白 S 的 2羧基化，从而抑制上述凝血因子和抗凝蛋白的 生物活性。 凝血因子的半衰期较长，因此通常需要 3天才起效 蛋白 C和蛋白 S的半衰期较短，因此服用后 1 2天， 具有抗凝作用 抗凝效应能被小剂量维生素 K1所拮抗 华法林 用药前常规测定 INR，第 3天再次测定 INR， 如果此时 INR在 1.5以下，应增加 0.5mg/d， 如果 INR在 1.5以上，可以暂时不增加剂量； 7d后 INR测定结果若与基础水平比较变化不 大，可以增加 1mg/d 推荐在华法林服用开始的 13天合用肝素 华法林 不可预测的药理学性质 治疗窗窄 很难保持在治疗剂量范围内 与很多药物和食物之间存在相互 作用 起效慢（需要数天达到有效剂量 和数周达到稳定剂量） 大出血和微小出血风险增加 华法林 血栓 华法林 出血 剂量 血栓 出血 治疗窗窄 Ansell et al. Chest 2004; Hirsh et al. Chest 2004 新型抗凝药物 TFPI (tifacogin) 磺达肝癸 钠 艾卓肝素 利伐沙班 艾吡沙班 LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Ximelagatran Dabigatran 口服制 剂 静脉制 剂 DX-9065a Otamixaban Xa IIa TF/VIIa X IX IXaVIIIa Va II FibrinFibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Adapted from Weitz 344:619. Prescribing Information for 安卓 . *磺达肝癸钠 通过与 ATIII 结合而间接抑制 Xa因子 Xa 循环利用 对一个 Xa分子的抑制可以阻止大约 50个凝血酶分子的生成 磺达肝癸钠特异性结合 ATIII, 选择性抑制 Xa因子，不与 IIa因子、血小板和蛋白作用 磺达肝癸钠作用机理图 OASIS 5 20,078 UA/NSTEMI患者患者 纳入统计分析 20,066 (99.9%) 磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days 随机化 依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min 1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第 9天失访 : 磺达肝癸钠 : n=7 依诺肝素 : n=5 阿司匹林、氯吡格雷、 GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管 /PCI计划 9天出血率 磺达肝癸钠 VS依诺肝素 磺达肝癸钠可明显减少出血率 磺达肝癸钠显著减少 30天死亡率 磺达肝癸 钠 : 295 死亡 依 诺 肝素 : 352死亡 天数 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 累 积风险 0.0 0.01 0.02 0.03 HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02 依 诺 肝素 磺达肝癸钠 0.04 3.5 % 2.9 % OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26 17 % RRR STEMI 分层 安慰剂 UFH 第一层 第二层 N=5658 N=6434 磺达肝癸钠 2.5mg o.d. sc (1st dose IV) X 8 days 安慰剂 安慰剂 o.d. sc (1st dose IV) X 8 days 磺达肝癸钠 2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days UFH 静脉注射 60IU/kg + 12IU/ kg IV 24-48hs 12,092 患者 OASIS 6 OASIS-6 磺达肝癸钠可减少 9、 30天以及研究结 束（ 3-6月）时的死亡 /再梗率 OASIS-5 和 OASIS 6 数据合并分析 普通肝素 /依 诺 肝素 vs磺达肝癸钠 30天主要 显 效和出血事件比 较 Mehta SR. Circulation. 2008 ;118(20):2038-2046. 终 点 普通肝素 /依 诺 肝 素 n=13 242 (%) 磺达肝癸 钠 n=13 270 (%) HR (95% CI) p 死亡 /心梗 /中 风 8.0 7.2 0.91 (0.83-0.99) 0.030 死亡 4.3 3.8 0.89 (0.79-1.00) 0.052 心梗 3.8 3.5 0.92 (0.81-1.04) 0.196 中 风 1.0 0.8 0.82 (0.64-1.07) 0.143 大出血 4.4 3.0 0.67 (0.59-0.76) 0.00001 口服 Xa因子抑制剂临床研发情况 利伐沙班（ JNJ/Bayer） Phase II Phase III 艾吡沙班（ BMS） Phase III Phase II YM150 （ Astellas） Phase IIb DU 176 b （ Daiichi） Phase IIb LY 517 717 （ Lilly） Phase IIb 813893 （ GSK） Phase I/II PRT 054 021 （ Portola） Phase II 研发中的 IIa因子抑制剂 Ximelagatran Dabigatran 口服制 剂 静脉制 剂 Xa IIa TF/VIIa X IX IXaVIIIa Va II FibrinFibrinogen Adapted from Weitz July7-13,2007,Geneva, Switzerland 终 点 Dabigatran 150mg（ ） Dabigatran 220mg（ ） 依 诺 肝素 60mg（ ） 近端 DVT， 远 端 DVT， 肺栓塞，全 因死亡率（ 主要 终 点） 33.7 31.1 25.3 RE-NOVATE试验主要结果 终 点 Dabigatran 150mg（ ） Dabigatran 220mg（ ） 依 诺 肝素 40mg（ ） 全部 VTE， 全 因死亡 8.6 6.0 6.7 大出血 1.3 2.0 1.6 Friedman RJ et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland Dabigatran试验结果的联合分析 终 点 Dabigatran 150mg（ ） Dabigatran 220mg（ ） 依 诺 肝素 （） 主要 VTE及 VTE相关死亡 3.8 3.0 3.3 大出血 1.1 1.4 1.4 Caprini JA et al. 2007,Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July7-13,2007,Geneva, Switzerland Active-A trial 不适合于应用华法林的高危房颤患者 , 在阿斯 匹林的基础上联合使用氯吡格雷对复合终点 事件的影响 联合终点包括脑卒中、心肌梗死、其他部位栓 塞或各种血管性死亡 Stuart J Connolly ACC2009 Active-A trial 33个国家、 580个中心 入选 7554例 ASP： 75-100mg/d 氯吡格雷 :100mg/d 平均随访： 3.6年 国际，多中心，随机对照研究 结果分析 联合治疗组脑卒中发生率减少了 28% (20