高血压的联合用药新进展

高血压的联合用药新进展 首都医科大学宣武医院 华 琦 高 血 压 引发多种疾病 心肌梗死（ MI） 脑血管疾病（ CVA） 外周血管疾病（ PVD） 充血性心衰（ CHF） 肾功能衰竭（ Renal failure） 高血压控制率（） 加拿大 16.0 USA 27.4 苏格兰 17.5英格兰 9.0 法国 27.0 西班牙 15.5 萨伊 2.5 意大利 23.4 印度 9.0 澳大利亚 7.0 德国 22.5 芬兰 20.5 JNC-VI Arch Intern Med. 1997;157： 2413-2446.Burt et al. Hypertension. 1995;26:60-69. Mancia G et al. Eur Heart J. 1999;(suppl L):L14-L19.Pnmatesta P et al. Hypertension.2001;38:827-832 中国 6% 中国居民营养与健康现状调查 -中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局； 2004年 10月 12日 世界各国高血压控制率均不乐观世界各国高血压控制率均不乐观 显而易见，尽管现有大量抗高血压药物， 治疗现状仍不容乐观（ ESH） 1 全球有 6亿人口受到高血压的侵害（ WHO） 2 我国最新调查显示高血压患者 1.6亿，知晓率 30.2%，治疗率为 24.7%，控制率仅为 6， 94 的 患者未得到控制（国家卫生部） 3 1. Executive Summary. The 14th meeting of the European Society of Hypertension ( ESH ), June 14, 2004, Pairs, France 2. Cardiovascular Diseases-Prevention and Control, WHO, 2001-2003 3. 中国居民营养与健康现状调查，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国科学技术部，中华人民共和国国家统计局， 2004年 10月 12 日 ESH - ESC Guidelines, J Hypertens 2003 -控制血压 所有高血压病人 :BP2 相加 (Addition) 1+1=2 不良作用 抵消 相减 达到 BP: 50 岁的患者，收缩压是比舒张压更重要的心血 管疾病危险因素 55岁血压正常的人有高达 90%的机会发展成为高血压 收缩压达标是治疗的首要目标 为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降 压药物。 若血压比目标水平 20/10 mmHg 以上， 初始治疗即应启 用两种药物的联合治疗，其中一类药物为噻嗪类利尿剂 。 JNC 7(2003)高血压治疗的趋势 降压药物治疗原则降压药物治疗原则 从低剂量开始治疗，逐步递增剂量从低剂量开始治疗，逐步递增剂量 最好使用长效降压药，每日给药一次最好使用长效降压药，每日给药一次 采用两种或两种以上合理的联合治疗方案采用两种或两种以上合理的联合治疗方案 联合用药 HOT研究证实， 90% 以上患者舒张压降至 90mmHg以下的实验中， 70% 须采用联合药物治疗 。联合作用相加药物使血压降低幅度大约是单一 药物的 2倍，即约降低 8-15% 。不同类药物联合使 用可因药物主要作用机制不同而产生相加的降压 效果，又最大程度减少限制血压降低的代偿反应 ；减轻可能存在的剂量相关性副作用。 需要用联合治疗来血压达标 Monotherapy Combination therapy 59% 32% SBP/DBP mm Hg 161/98 142/83 SBP/DBP mm Hg 140/81 26% 80 mm Hg 142/83 32% 85 mm Hg 144/85 37% 90 mm Hg Enrolment Final Hansson et al 1998 HOT 良好的血压控制往往需要多种抗高血压药物联合应用 平均应用抗高血压药的数量试验 目标血压 （ mmHg） UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究， ABCD 糖尿病患者合理血压控制研究， MDRD 肾病的饮食调整研究， HOT 高血压合理治疗研究， AASK 非裔美洲 肾病患者干预研究， IDNT 伊贝沙坦治疗糖尿病肾病研究 UKPDS DBP160 or DBP 100 mmHg) 多数需 2种药物联用 (通常是 噻嗪类利尿剂和 ACEI, 或 ARB, 或 BB, 或 CCB) 1期高血压 (SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) 多数用噻嗪类利尿剂 .可以 考虑 ACEI, ARB, BB, CCB, 或联合用药 . 无强制性适应症 血压控制仍未达标 调整剂量或增加药物 直到血压达标 . 考虑咨询高血压病专家 . 噻嗪类利尿剂应被视为首选用药，可 单独或与其它药物联合应用。 当 SBP比目标值高 20mmHg， DBP比目标 值高 10mmHg时，联合药物治疗应作为一 线用药 (通常包括利尿剂 )。 JNC-7(2003) 最大作用的百分数 剂量单位 0 1 10 100 1000 10000 0 20 40 60 80 100 治疗作用 毒性作用 临界剂量 合适剂量 有不良反应病人的百分数 标准 剂量 双倍标 准剂量 标准剂 量半量 -阻滞剂 ACEI 噻嗪类利尿药 钙拮抗剂 ARB 20 15 10 5 0 -5 临床试验数 59 96 62 96 44 M R Law， N J Wald, et al. BMJ 2003, 326: 1427 不同剂量降压药物的不良反应发生率不同剂量降压药物的不良反应发生率 所有不良反应发生率都已减去安慰剂组的不良反应。 降压药物剂量越大不良反应发生率越高 小剂量联合治疗 减少不良反应 两类降压药的联合应用 已知某些降压药的联合在某些人群中应用可能 有益 ,其证据来自 : 大型干预试验 以病理生理和血液动力学为基础的研究 JNC-7国外常用降压制剂 ACEI+CCB： 氨氯地平 /苯那普利、依那普得 /非洛地平 群多普利 /缓释维拉帕米 ACEIs+利尿剂： 苯那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利 /HCT ARBs+利尿剂： 坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦 /HCT -Bs+利尿剂： 氨酰心安、必索洛尔、美多心安 /HCT 利尿剂 +利尿剂： 复方阿米洛利、安体舒通、氨苯蝶啶 /HCT 对于血压高于 160/95mmHg的病人 , 单一药物治 疗通常只能使收缩压下降 7-13mmHg, 舒张压下 降 4-8mmHg 联合应用降压作用相加的药物可使血压降低的 幅度大约是单一药物的二倍 , 即约降低 8-15%, 可使血压为 160/95mmHg的患者收缩压下降 12- 22mmHg, 舒张压下降 7-14mmHg 药物合用的机制 ACEI或 AIIA+利尿剂：利尿剂激活 RAAS， 从而 使作用于 RAAS的 ACEI作用更明显。 -阻滞剂 +噻嗪类利尿剂：利尿剂激活肾素，增 快心率作用可被 -阻滞剂抵消，而 -阻滞剂缩 血管及促肾潴钠作用被噻嗪类利尿剂所抵消； ACEI或 AIIA+CCB+利尿剂：阻断 RAS后可使三 药起协同作用。 可能不适当的药物配伍 受体阻断剂非二氢吡啶类钙 拮抗剂 受体阻断剂 ACEI或 AIIA 血管紧张素 I 血管紧张素 （肝） AT1 AT2 血管紧张素 IIARB AT1 受体拮抗剂 Adapted from: de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415 ACE ARB作用示意图 血管收缩 血管增生 醛固酮分泌 心肌细胞增生 交感张力增加 炎症 氧化应激 血管舒张 抗增殖作用 凋亡 肾小管功能和噻嗪类利尿剂作用部位 噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂 作用于远曲小 管近端和袢升 支远端，抑制 该处 Na+重吸 收 利尿剂，如氢氯噻嗪与 ARB有良好的协同作用： 利尿剂可以减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量 降低会激活 RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌 增加会部分抵消利尿剂的降压作用， ARB抑制 RAAS系统， 从而在降压方面与利尿剂产生协同作用 ARB+利尿剂 高血压容量机制与 RAS机制的双重阻断 ARB通过改善心输出量 ，而抵消利尿剂体位性低血 压的副作用。 ARB改善肾血流量，而 抵消利尿剂因肾小球滤过率 （ GFR）下降而引起的副作 用，如血尿酸、血钙增加 ARB通过阻断 RAS系统， 而抵消利尿剂因醛固酮增加 引起的副作用，如低血钾 等 ARB有效抵消噻嗪类利尿剂的副作用 一种合理的降压配方： ARB+利尿剂，国际循环， 2005， 4， 14 血容量 心输出量 肾血流量 肾素活性 体位性低 血压 GFR 肾前性氮 质血症 肾小管尿酸和 钙的重吸收 醛固酮 低血钾 糖耐量 血尿酸 血钙 利尿