第二章外源化学物在体内的生物转运幻灯片

第二章 外源化学物 在体内 的生物 转运 生物工程教研室 2009. 8 1 内容概要 第一节 食品中外源化学物质的来源 第二节 生物膜和生物转运 第三节 吸 收 第四节 分 布 第五节 排 泄 2 第一节 食品中外源化学物质的来源 l根据其来源分为四大类 ： l 天然毒物 l 衍生物：食物在贮放和加工烹 调过程中产生的 l 污染物：外来 l 添加剂：外来 3 l 一、天然毒物 l （一）植物性有害物质 l 功能团 ，如植物酚类； l 生理作用物质 ，如胆碱酯酶抑制剂或活 化剂； l 毒素的前体 ，如生氰甙； l 致癌物 ，如苏铁素； l 抗营养物 ，如黄豆中的外源凝集素（ lectins）。 4 l一、天然毒物 l（二）动物性有害物质 l 本身无毒的； l 有的时候有毒的（条件性有毒）； l 本身有毒的，如河豚鱼。 第一节 食品中外源化学物质的来源 5 l 二、衍生毒物 （ derived toxicants） l 食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过 程中化学反应或酶反应形成的（或潜在） 有毒物质 l 三、污染物 l 生物学污染物和化学污染物 l 四、食品添加剂 第一节 食品中外源化学物质的来源 6 Absorption A Distribution D Metabolism M Excretion E 第二节第二节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 一、外源化学物的体内动态 7 qualitative research （ 定性研究 ） A、 D、 M、 E及过程 quantitative research （ 定量研究 ） 用数学的方法研究体内外源化学物质 浓度变化的规律，（毒动学参 parameter ） 毒动学 8 biotransportation （生物转运 ） 外源化学物质 位置 变化 。 （ A、 D、 E、） biotransformation （生物转化） 外源化学物质 化学结构 变化 。 （ M） 体内 体内 9 Toxicokinetics (毒物动力学 ) Toxicodynamics (毒物效应动力学 ) 一、外源化学物的体内动态 第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 10 Transmembrane substances transport ？ 11 第二节 生物膜和生物转运 一、外源化学物的体内动态 外源 化学物 接触 皮肤皮肤 肺肺 消化道消化道 粪粪 接触 排泄 肝肝 吸收 再吸收 胆汁胆汁 代谢 血液循环血液循环 白蛋白结合型白蛋白结合型 游离型游离型 吸收 靶器官靶器官 (损害损害 ) 器官组织器官组织 (贮存贮存 ) 分布 肾肾 肺肺 分泌腺分泌腺 尿尿 呼气呼气 乳汁、汗乳汁、汗 排泄 图 3-1 外源化学物在体内的动态过程 12 二、生物膜和生物转运 （一）生物膜印象 脂质双分子层 第二节第二节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 13 （一）生物膜印象 生生 物物 膜膜 组成 脂质 糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等 结构 ：液态镶嵌模型 功能 隔离功能 生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障 第二节第二节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 14 （二）跨膜转运 跨膜转运 主动转运 (active transport) 被动转运 膜动转运 (cytosis) 简单扩散 (simple diffusion) 易化扩散 (facilitated diffusion) 滤过 (filtration) 胞吞 (endocytosis),胞饮 (pinocytosis) 胞吐 (exocytosis) 第二节第二节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 15 1.被动转运（下山转运） 特点：（ 1）顺浓度差转运 （ 2）不耗能 简单扩散简单扩散 又称脂溶扩散又称脂溶扩散 滤滤 过过 又称水溶扩散又称水溶扩散 易化扩散易化扩散 又称载体转运又称载体转运 16 ？transmembrane transportation 1）膜两侧化学物质浓度差 2）通透性 : 脂溶性 /离子障 易跨膜 脂溶性 解离度小 极性低 17 （ 1）简单扩散 （ lipid diffusion） （脂溶扩散） ： 大 多数外源化学物质是通过该方式 转运。 影响因素： 膜两侧浓度差：外源化学物 质在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越 快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。 18 Permeable amount （通透量） （ C1 C2） 膜面积 通透系数 膜厚度 R=AD(C1-C2)/X 影响因素： 外源化学物质的脂溶性： 外源化学物质的脂溶性用脂水分配系数 表示，分配系数越大，物质扩散就越快。 19 影响因素： 外源化学物质 的 解离度 ： 非解离型 外源化学物质 因其脂溶性大，才 能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。 外源化学物质 的 pKa及 所在环境的 pH。 决定 外源化学物质 的解离度 。 K2(pK2) 20 Henderson-Hasselbalch Equation Weak acidic weak basic HA H+ + A- BH+ H+ + B Ka = H+A-/HA Ka = H+B/BH+ 1/Ka = HA/H+ A- 1/Ka = BH+/H+B pKa = pH - logA-/HA pKa=pH-logB/BH+ pHpKa=logA-/HA pKa pH=logBH+/B when pH = pKa, A- = HA B = BH+ 21 pHpKa= log A- / HA weak acid (弱酸 ) Handerson-Hasselbalch equation 10 pH-pKa = A- / HA HA = H+ + A- Ka = H+ A- / HA （解离常数） pKa： Ka 的负对数 pH： H+浓度负对数 22 BH+=H+ + B Ka =H+B/BH+ weak base (弱碱 ) - pKa-pH=logBH+/B 10 pKa-pH=BH+/B 23 膜两侧不同膜两侧不同 pH状态，弱酸弱碱物质被动状态，弱酸弱碱物质被动 运转达平衡时，膜两侧浓度比较：运转达平衡时，膜两侧浓度比较： 例：某弱酸性物 pKa=5.4 分子型 离子型 药物总量 （分子型 +离子型）血浆血浆 pH=7.4 胃液胃液 pH=1.4 HA 1 A- 100 101 HA 1 A- 0.0001 1.0001 24 （ 2）滤过扩散（膜孔或水溶扩散） ： 指 分子量小的水溶性物质 如尿素、水、乙 醇等。受流体静压或渗透压的影响，通 过膜孔被动转运。 归纳： 弱酸性药物在酸性环境 中，解离少，吸收多，排泄少 ； 而在碱性环境中，解离多， 吸收少，排泄多。 当药物 pKa不变时，改变溶液的 pH， 可明显影 响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。 25 （ 3）易化扩散 （ facilitated diffusion） 通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通过细胞膜上的某些特异性蛋白质 -通透酶帮助通透酶帮助 而扩散，不需供应而扩散，不需供应 ATP 两种类型：两种类型： 一种是所谓一种是所谓 “ 载体载体 ” 为中介：为中介： 特点是：结构特异性特点是：结构特异性 饱和性饱和性 竞争性抑制竞争性抑制 不消耗不消耗 ATP 26 另一种是所谓 “ 通道 ” 为中介：膜上存 在多种离子通道蛋白，如 Na+、 K+、 Ca2+电 压依赖性通道（ VDC）受膜两侧电位差的 影响 . 化学依赖性通道（ CDC）主要受化 学物质决定。 根据通道开关的条件可分为： u电压门控通道 u化学门控通道 u机械门控通道 27 转运需要膜上的特异性载体蛋白转运需要膜上的特异性载体蛋白 需要消耗需要消耗 ATP， 因由低浓度或低电位差的一侧因由低浓度或低电位差的一侧 转运到较高的一侧。如转运到较高的一侧。如 Mg2+ ATP酶（钙泵）酶（钙泵） 、儿茶酚胺再摄取的胺泵等、儿茶酚胺再摄取的胺泵等 生理上泵出生理上泵出 Na+与泵入与泵入 K 两个过程耦联两个过程耦联 胞饮 （胞饮、入胞） 某些液态蛋白质或大某些液态蛋白质或大 分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞 噬而进入细胞内。噬而进入细胞内。 胞吐 胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放 2.主动转运（逆流转运主动转运（逆流转运 ） 3. 膜动转运膜动转运 28 外源化学物质 生物膜屏障 血液循环 第三节第三节 吸吸 收收 29 定义： 外源化学物质自接触部位通过生理 屏障进入血液循环的过程。 多数 外源化学物质通过 被动转运 被吸收 少数 外源化学物质通过 主动转运 被吸收 吸收途径不同，外源化学物质的吸收量就 不同。如：静脉注射和静脉滴注直接进入 血液，没有吸收过程。 第三节第三节 吸吸 收收 30 不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊阴囊 腹部腹部 额部额部 手掌手掌 足底足底 小分子脂溶性、挥发性的物质或气体小分子脂溶性、挥发性的物质或气体 如乙醚、如乙醚、 SO2、 NO2、 Cl2、光气等可、光气等可 从肺泡上皮细胞迅速吸收从肺泡上皮细胞迅速吸收 1. 经消化道吸收经消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。外源口服吸收的主要部位是小肠。外源 化学物质从胃肠道吸收后，都要经化学物质从胃肠道吸收后，都要经 过门静脉进入肝，再进入血液循环过门静脉进入肝，再进入血液循环 。 首过效应首过效应2.经呼吸道吸收经呼吸道吸收 3.经皮肤吸收经皮肤吸收 注射，肌注比皮下注射吸收快。注射，肌注比皮下注射吸收快。4.其他途径其他途径 31 外源化学物质本身的理化性质外源化学物质本身的理化性质 ： 脂溶性 、解离度、分子量、 pH等。 首过效应首过效应 （首关效应）外源化学物质（首关效应）外源化学物质 在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到 肝，再进入体循环。由于肝脏具有代谢肝，再进入体循环。由于肝脏具有代谢 外源化学物质的功能，未被代谢的化学外源化学物质的功能，未被代谢的化学 原形和代谢产物离开肝脏随体循环分布原形和代谢产物离开肝脏随体循环分布 到全身，这种未到体循环就被肝脏代谢到全身，这种未到体循环就被肝脏代谢 和排泄的现象称首过效应。和排泄的现象称首过效应。 （二）影响外源化学物质吸收的因素（二）影响外源化学物质吸收的因素 32 吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢 、胃内容物的多少等 血 /气分配系数 :气体在呼吸膜两侧 的分压达到动态平衡时，在血液内 的浓度与在肺泡空气中的浓度之比 。 气温、湿度、接触面积、皮肤的血 流量 也可影响皮肤的吸收 （二）影响外源化学物质吸收的因素 33 第三节 吸收 六、吸收途径的毒理学意义 l 不同的吸收途径会影响化学物进入血 中的速度和浓度以及毒效应。 l 吸收效率 ：肺泡 消化道 皮肤 lEg： SMON事件 亚急性脊髓视神经 炎 (碘氯羟喹 ） subacute myelo-optico-neuropathy 34 分布 (distribution)指外源化学 物吸收进入血液或淋巴液后，随体 循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官 组织的 分布不均匀 。 第四节第四节 分分 布布 35 一、影响因素：一、影响因素： v血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 v 组织局部血流量组织局部血流量 v 组织的亲和力组织的亲和力 v 体内屏障体内屏障 36 1.与血浆蛋白的结合 可逆性结合 暂失活性 暂时贮存 不能跨膜转运 不易代谢排泄 有竟争置换作用 分子量增大 37 蛋白结合率高的外源化学物质，在体内消除较 慢，滞留时间较长 饱和性和竞争性 外源化学物与血浆蛋白结合对机体的生物学意 义 1.血浆蛋白结合血浆蛋白结合 血流丰富的器官，外源化学物质吸收后，可迅速达到血流丰富的器官，外源化学物质吸收后，可迅速达到 较高浓度。较高浓度。 重分布重分布 redistribution: 如 铅 2.组织局部血流量组织局部血流量 38 血脑屏障血脑屏障 是由血一脑、血一脑脊液及脑是由血一脑、血一脑脊液及脑 脊液一脑三种屏障组成脊液一脑三种屏障组成 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开，胎盘将母亲与胎儿血液隔开， 有些外源化学物质能进入胎儿循环，引起有些外源化学物质能进入胎儿循环，引起 畸胎或对胎儿有毒性畸胎或对胎儿有毒性 4.生理屏障生理屏障 3.组织的亲和力组织的亲和力 假平衡假平衡 39 二、毒物在机体内的贮存： 毒理学意义（双重） 血浆蛋白质 作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏 作为贮存库 脂肪组织 作为贮存库 骨骼组织 作为贮存库 第四节第四节 分分 布布 40 第五节第五节 排排 泄泄 排泄途径： 肾脏是主要的排泄器官 ，肝脏、肺、胃肠道、乳汁、汗腺、 唾液腺、泪腺也可排泄。 是外源化学物及其代谢产物向机体外是外源化学物及其代谢产物向机体外 转运的过程，是生物转运的最后一个转运的过程，是生物转运的最后一个 环节环节 。 41 一、肾脏排泄 （ 1）肾小球滤过 （ 2） 肾小管重吸收 （ 3） 肾小管分泌 42 （ 1）肾小球滤过 游离 物质 - - 肾小管 肾小球滤过 当尿中 SS血液 S 极性低 脂溶性大 重吸收 排出体外极性高脂溶性低 43 （ 2） 肾小管重吸收 l药物在肾小管的重吸收可通过改 变尿液 pH加以调节。 l 碱化尿液可使酸性毒物在尿中离子化 l 酸化尿液可使碱性毒物在尿中离子化 苯巴比妥中毒 尿液碱化 减少重吸收 44 （ 3） 肾小管分泌 机制 : 弱酸类 (阴离子 ) 弱碱类 (阳离子