第20章解热镇痛药

1 第 20 章 解热镇痛药 Chapter 20 Antipyretic and Analgesic Drugs 2 概述 解热镇痛药 (antipyretic analgesic): 解热、镇痛药理作用； 部分药物同时还有显著抗炎、抗风湿作用； 又称为解热镇痛抗炎药 (antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 抗炎作用与糖皮质激素（ glucocorticoid）不同 ，为非甾体类抗炎药类（ non-steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs）。 3 发展历史 金鸡纳树皮的解热作用 1829年 ,Leroux从中分离获得 Salicin,并证明其 有解热作用。 法国 Bayer公司的药物化学家 Hoffman制备了水 杨酸酯化物，乙酰水杨酸 (acetylsalicylic acid， 商品名 aspirin), 保留了 sodium salicylate的解热 、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。 4 19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相 继问世，其中 acetaminophen目前仍然在临床 应用。 1963年吲哚类化合物吲哚美辛 (indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。 选择性 COX-2 抑制剂的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮。 5 药物作用机制 6 各种损伤所产生的炎症和体内的生物因子均 可激活磷脂酶 A2或酰基水解酶水解细胞膜磷 脂，生成花生四烯酸（ AA）。 一 . 环氧酶 （ cyclooxygenase, CO）途径 二 . 脂氧酶 （ lipoxygenase, LO）途径 游离的 AA经过两条途径被代谢： 7 8 前列腺素的代谢膜磷脂 花生四烯酸 血小板活化因子 PAF 12HETE 12羟二十碳 四烯酸 LIPOXIN 脂氧素 环内过氧化物 5HPETE PGI2 PGF2 PGD2 PGE2 LTA4(白三烯 ) LTB4 LTL4 TXA2(血栓素 ) 甾体激素类药物 PAF拮抗剂 非甾体类抗炎药 5脂氧酶抑制剂 PG拮抗剂 LT抑制剂 TXA2合成酶抑制剂 磷脂酶 A2 脂氧酶 环加氧酶 cox2 5脂氧酶15脂氧酶 TXA2合成酶 前列腺素合成酶 9 有多种同工酶，其中对 COX-1和 COX-2研究 较深入。 COX-1为结构型（ constitutive），主要存 在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、 血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功 能等的调节； COX-2为诱导型 (induable)， NSAIDs的抗炎 作用与抑制 PGs合成、同时也可能与抑制某些细 胞黏附分子的活性表达有关。 关于 COX 10 NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑 制 COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反 应则可能与抑制 COX-1有关，药物对两种 COX 的选择性不同。现已明确这两种 COX的异构 形式基因编码不同。选择性 COX-2抑制药的 研制提高了 NSAIDs对胃的安全性。 11 Table 20-2 Comparison of Characteristics of COX-1 and COX-2. COX-1 COX-2 gene tissue localization stimuli function inhibitors chromosome 9 most tissues except rbcs basal expression under physiologic conditions prostaglandin production, renal bloodflow, platelet aggregation, gastric cyto- protection, vascular tone, and fetal development piroxicam meloxicam aspirin ibuprofen nimesulide chromosome 1 CNS, kidney, and areas of inflammation basal expression in kidney and brain-mitogens, growth factors, proinflammatory cytokines, and tissue injury ovulation, parturition, renal development, salt and blood pressure regulation, response to tissue injury, colon cancer pathogenesis, and defense against GI pathogens nimesulide meloxicam piroxicam ibuprofen aspirin 12 基本药理作用基本药理作用 n 解热作用解热作用 n 镇痛作用镇痛作用 n 抗炎作用抗炎作用 13 1.解热作用 (Antipyretic effects) 机制 :抑制中枢 PGE合成。 炎症情况下：下丘脑 PGE2增多，使体温 调定点升高，增加产热、减少散热，体 温上升。 14 体温的调节 温度感受器 (体表，内脏，中枢 ) 冷热刺激 下丘脑前部视前区温度敏感神经元 信号传入 影响体温调节中枢 冷刺激 热刺激 产热 散热 产热 散热 保持体温恒定 15 外源性致热原 细胞脱颗 粒 内源性致热原 (IL 1等 ) 下丘脑前部 PGE 下 丘脑体温调节中枢 产热增加 、散热减少 体温升高 病理条件下的体温升高： 16 与氯丙嗪降温作用比较 本类药物能使发热病人体温降至正 常，但对正常人体温无明显影响。 氯丙嗪不仅使病人体温下降，也可 使正常人体温降至正常以下。 17 应用注意 1) 适时使用 2) 不能见热就用 3) 着重对因治疗 18 Analgesic and anti- inflammatory effects 2.镇痛和抗炎作用 组织损伤 粒细胞脱颗粒 溶酶 体酶释放 炎性介质产生 致炎、致 痛 (LT、 PAF、 His、 5 HT、 kinin、 PGE) 19 抗炎镇痛原理有三个方面： 1)抑制外周 PGE合成； 2)稳定溶酶体膜或影响吞噬细胞功能； 3)部分药物通过 CNS起作用，影响皮层 下的感觉传递。 20 应用注意： 这类药物的镇痛作用不及吗 啡强，对创伤性剧痛及内脏平滑 肌绞痛无效或效果较差，但 对慢 性钝痛有良效。 这些慢性钝痛包 括：头痛、牙痛、神经痛、关节 痛、肌肉痛、月经痛，且这类药 物毒性低，无耐受性及成瘾性， 应用广泛。 21 3.抗风湿作用 是抗炎作用的结果。因此 本类药物只能改善风湿病的红 、肿、热、痛症状，但不能根 除病因，不能阻止风湿病的许 多病理过程。 22 小结 解热镇痛药抑制下丘脑前列 腺素合成酶 (COX-2)，使 PG的合 成或释放减少，产生解热作用 。该类药物还能抑制外周 PG的 合成与释放，产生镇痛、抗炎 抗风湿作用 。 23 第一节 水杨 酸类 水杨酸类（ salicylates）是应用最早 的 NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿 司匹林（ aspirin） ,又称乙酰水杨酸（ acetylsalicylic acid）。 24 25 阿司匹林 (Aspirin) 【 药理作用和临床应用 】 1.解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛 作用，能使发热者的体温降低到正常，而对 体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、 中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗 效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙 痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。 26 2.抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（ 34g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能 使急性风湿热患者在用药后 2448h内临床症 状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和 治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿 性关节炎患者的炎症和疼痛。 27 3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成 的重要环节有关。血栓素 A2（ thromboxane A2， TXA2）和前列环素（ PGI2）诱导血小板 的聚集。血小板内存在 COX-1和 TXA2合成酶， 能催化花生四烯酸（ arachidonic acid）形 成 TXA2。 Aspirin能与 COX-1氨基酸序列第 530位丝氨酸 共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了 COX-1 的活性，干扰了 TXA2的生物合成，进而使血 小板和血管内膜 TXA2生成减少。因此小剂量 aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动 脉硬化性疾病。 28 阿司匹林的新用途 1)糖尿病并发症的辅助治疗 2)预防术后血栓形成 29 【 体内过程 】 阿司匹林本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收 。在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜、 肝脏和红细胞中的酯酶水解，血中主要以 salicylic acid形式存在，并主要以此形式分 布到全身各组织器官。 Salicylic acid血浆蛋 白结合率约 85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排 泄。原形水杨酸占占 10%，排泄速度和量与尿 液 pH有关，在碱性尿时，可排出 85%，但在酸 性尿时，仅排出 5%。因此服用 NaHCO3碱化尿液 可以大大加快其排泄速度。 30 【 不良反应 】 本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不 良反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿治 疗）和长期应用时，则有一定不良反应。 1.胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作 用，同时胃肠黏膜存在 COX-1，催化 PGs形成 ，后者对胃肠黏膜有保护作用。 Aspirin抑制 COX-1，干扰 PGs（主要为 PGE2）合成，降低 胃黏膜的保护功能。抗风湿剂量 aspirin可刺 激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕 吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。 31 2.过敏反应 少数患者可出现为荨麻疹 和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。 罕见过敏性休克和 “aspirin哮喘 ”。据研究 认为哮喘的发生与本药抑制了 COX，进而抑 制了 PGE合成有关， PGE对支气管平滑肌有 松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收 缩。此外， COX的抑制使脂氧酶活性相对升 高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过 敏反应的重要介质。 32 3.凝血障碍 本药在一般剂量下长期使用可 抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂 量可抑制肝脏合成凝血酶原。 4.水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反 应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出 汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥 和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快 本药从尿中排出。 33 阿司匹林与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖 药、 phenobarbital、 sodium phenytoin及 glucocorticoids等合用，因发生与血浆蛋白结 合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延 长出血时间、低血糖反应、诱发溃疡等； 阿司匹林因妨碍 methotrexate（甲氨蝶呤） 从肾小管分泌而增强其毒性，与 furosemide（ 呋塞米）合用，可竞争肾小管分泌系统而使水 杨酸排泄减少造成蓄积中毒； 【 药物相互作用 】 34 aminophylline 或其他碱性药物如碳酸 氢钠可降低 aspirin疗效；酸性药物可使 水杨酸盐的血药浓度增加； Aspirin与 ibuprofen等非甾体类抗炎 药合用时，可使后者的血药水平明显降低 ，胃肠道不良反应增加。 35 赖氨酸阿司匹林 Aspirin-dl-lysine Aspirin-dl-lysine为 aspirin与赖氨酸制成的 复盐， 0.9 g相当于 0.5 g的 aspirin。其水溶性大， 可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了 口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量 比 aspirin的镇痛效果强 45倍，可用于镇痛和解热 。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。 36 第二节 苯胺类 苯胺类（ Anilines）衍生物中，以非那西汀（ phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数 复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨 基酚（ acetaminophen，又名扑热息痛， paracetamol）取代， acetaminophen是目前应用量 最大的解热镇痛药物之一。 37 38 乙酰氨基酚 【 药理作用及临床应用 】 乙酰氨基酚 解热镇痛作用与阿司匹林相当 ，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛 。但乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用，对不宜 使用阿司匹林的头痛、发热患者，适用本药。 39 口服易吸收， 0.51h达到最大血药 浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药 物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无 活性代谢物， t1/2为 24h。 【 体内过程 】 40 【 不良反应与注意事项 】 Acetaminophen为非 处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少 数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性 肾炎等。过量误服（ 105g以上），可致急性中 毒性肝坏死。 【 药物相互作用 】 Aniline 与肝药酶诱导 药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应； Aniline可延长氯霉素（ chloramphenicol）的半 衰期，并增加其毒性。 41 第三节 吲哚衍生物及类似物 吲哚美辛 舒林酸 42 吲哚美辛 (Indomethacin) 吲哚美辛 是很强的非选择性 COX抑制剂，抗 炎、镇痛和解热作用强大。自 1963年用于临床 以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主 要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱 鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效 。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿， 0.10.2 mg/kg静脉注射，每 12 h一次，连续 3 次，能促进动脉导管闭合。 43 常用量不良反应发生率高达 35%50%，约 20%的患者必须停药。 吲哚美辛 44 舒林酸 为吲哚类似物，具有亚砜样结构， 该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大 的抑制 COX作用。本药 t1/2 为 7 h，其活性代谢 物为 18 h。适应证与吲哚美辛相似。因本药在 吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物 ，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经 系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。 舒林酸 (Sulindac) 45 丙酸类衍生物（ propionic acid derivatives）为目前临床应用较广的 NSAIDs 。常用药物包括萘普生（ naproxen）、布洛芬 （ ibuprofen）、非诺洛芬（ fenopofen）、酮 布芬（ ketoprofen）、氟苯布洛芬（ flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图 20-2）。 第四节 丙酸类 46 47 【 体内过程 】 本类药物口服吸收迅速 而完全，吸收量较少受食物和药物影响。 血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾 脏排泄。 【 不良反应 】 少数患者有皮肤黏膜过 敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍 等不良反应。 丙酸类 48 【 药理作用与临床应用 】 本类药物为非 选择性 COX抑制剂。作用强大，抗炎作用 突出，各药除效价存在差别外，其他药理 学性质非常相似。 患者服用本类药物的耐受性明显优于 aspirin和吲哚类 NSAIDs。临床主要用于 风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎 、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛 经的治疗。 49 第五节 选择性环氧酶 -2抑制剂 50 高度选择性的 COX-2抑制剂是提供高 效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键 所在。近来已经合成了多种选择性 COX-2 抑制剂，如 meloxicam、 celecoxib和 nimesulide等。 初步显示出此类药物疗效确实、不 良反应较轻而且少等优点。但这类药物 临床应用的远期疗效及不良反应有待进 一步验证。 51 52 美洛昔康 (Meloxicam) Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该 药口服吸收快而完全，吸收率为 89%，血浆消除 t1/2为 20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。 其效价强度高于 indomethacin、 naproxen（萘 普生）、 aspirin和双氯芬酸（ diclofenac）。 临床研究证明，每日口服 7.5 15 mg对风湿性 关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎 、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血