药物不良反应与药源性疾病34519课件

药物不良反应与药源性疾病 ADVERSE REACTION & DURG INDUCED DISEASES 1 简 介 药物不良反应（ adverse reaction ） 指病人用药后所产生的与用药目 的无关或给病人带来痛苦的反应， 是药物固有的作用和机体相互作用 的结果。 2 药源性疾病（ drug induced diseases） 指药物所引起的疾病，它既是医 源性疾病的组成部分之一，又是药 物不良反应的延伸。 3 第一节 药物不良反应 Chapter One Adverse Reaction 4 一、药物不良反应的类型 （一） A型不良反应（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量 的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低 。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的 抑制性不良反应就属于 A型不良反应。 5 （二） B型不良反应（质变性异常） 与药物剂量无关，分为药物异常性 与病人异常性两种。 药物异常性包括药物有效成分的降 解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增 溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所 引起的异常作用。 6 病人异常性包括高敏性体质、特异 性遗传体质，如红细胞葡萄糖 -6-磷酸 脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 此外，药物的过敏反应、致癌作用 和致畸作用也属于 B型不量反应。其特 点是发生率较低，但死亡率高，难以 预测，用一般的毒理学筛选难以发现 。 7 二、药物不良反应的构成 （一）副作用（ side effect） （二）毒性反应（ toxic reaction） （三）后遗效应（ residual effect ） （四）特殊反应（ unusual effect） （五）依赖性（ dependence） （六）特殊毒性 8 （一）副作用（ side effect） 是药物固有的作用，是在药物治 疗剂量下出现的与用药目的无关的 作用，一般为可恢复的功能性变化 。 9 （二） 毒性反应（ toxic reaction） 多数药物均有一定的毒性，可引起 用药后中毒反应。剂量过大引起的毒 性反应称急性中毒（ acute toxicity ）， 长期应用引起的毒性反应称慢性 中毒（ chronic toxicity）。 10 （三）后遗效应（ residual effect） 停药以后血药浓度已降至最低治 疗浓度以下时残存的效应。 有些后遗效应是短暂的（如巴比 妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象） ，但有些后遗效应是持久的（如肾上 腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺 皮质功能减退）。 11 （ 四）特殊反应（ unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的 不良反应，根据其发生机制可分为 基因缺陷引起的特殊反应和免疫反 应异常引起的变态反应（ allergy） 。 12 （五）依赖性（ dependence） 反复使用某种药物后停药时可出 现一系列症状和不适，从而病人要求 继续服药，这种现象称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物 停药后强烈要求继续服药，以达到精 神上欣快感。 13 身体依赖性为反复使用某种药停 后引起生理功能的改变而产生的戒 断症状。 作用于中枢神经系统的药物如镇 静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴 奋药等可引起依赖性。 14 （六） 特殊毒性 致畸作用（ teratogenesis）、 致 癌作用（ carcinogenesis） 和致突变 作用（ mutagenesis） 是药物引起的三 种特殊毒性。 15 妊娠二周到三个月为胚胎发育 最活跃时期，在此期间用药容易引 起胎儿畸形。 致癌因子可分为遗传因子和环境 因子，有人认为 90%以上为环境因 子所致，如放射线、病毒感染和化 学物质等。 16 已确定的有致癌作用物质为砷化 合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨 酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那 西汀、苯妥英等。 另外某些化学、物理因素和生物 因子也可使遗传因子 DNA产生突变及 染色体异常。突变与癌变有密切关 系。已知的突变物中， 90%有致癌 性。 17 三、药物不良反应的发病机制 （ 一） A型不良反应的发病机制 药动学原因 靶器官的敏感性增强 （ 二） B型不良反应的发病机制 药物异常性 病人异常性 18 （一） A型不良反应的发病机制 1. 药动学原因 (1) 药物的吸收 大多数药物口服后在小肠被吸收 。非脂溶性药物在小肠吸收不完全 ，个体差异大，如用药不当可引起 A型不良反应。 19 例如胍乙啶治疗高血压时的剂量 范围可从 10-50mg/d， 但吸收率可 从 3% 27%不等。 影响吸收的因素也较多，如药物 的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、 药物的相互作用及首过消除等。 20 (2) 药物的分布 局部组织的血流量和药物的穿 透力，直接影响药物在体循环中的 量和分布范围。 21 例如在肝代谢的利多卡因，主要 受肝血流量的影响。当心衰、大量 出血或静脉滴注去甲肾上腺素时， 由于肝血流量减少，利多卡因的消 除率也降低，血浆半衰期延长，可 引起 A型不良反应。 22 (3) 血浆蛋白结合率 多数药物吸收入血后与血浆蛋白 结合，其结合率多少，对药效与不 良反应有重要的影响。 如药物与血浆蛋白结合率减少或 机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓 度增高，使药效增强，甚至产生 A 型不良反应。 23 (4) 药物与组织结合 氯喹对黑色素具有非常大的亲 和力，可在含黑色素的眼组织中 大量分布而引起视网膜变性。 24 (5) 肾脏排泄 婴儿、老人、低血容量休克和肾 功不全时，由于肾小球滤过率减少 ，主要经肾排泻药物的血浆半衰期 延长，可引起 A型不良反应。 尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素 和多粘菌素 E的毒性较大，要特别注 意。 25 (6) 药物的生物转化 药物主要在肝内进行代谢；第一 阶段是氧化、还原和水解过程，第 二阶段是在第一阶段基础上进行的 结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、 乙酰化及甲基化等。 26 氧化反应主要在肝细胞内质网中 经肝细胞微粒体氧化酶进行，是最 重要的代谢反应。口服抗凝剂、酚 噻嗪类等许多药物是经过氧化反应 而被代谢。 27 氧化反应的速率主要取决于基因 遗传，因此有很大的个体差异。例 如每天给予苯妥英钠 300mg， 血药 浓度范围可达 4 40g/ml 。 当血 药浓度超过 20g/mg 时，即可产生 运动失调、眼球震颤等 A型不良反 应。 28 巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、强 力霉素等肝药酶诱导剂，能加快某些 药物的氧化反应，使其疗效下降，一 旦停用诱导剂，又可使其血药浓度增 高，产生 A型不良反应。 29 例如长期服用苯巴比妥者，需要 用三倍常用量的双香豆素，才能维 持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应 立即调整双香豆素剂量，否则可引 起自发性出血，严重者可致死。 30 阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝 药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某 些药物蓄积而产生 A型不良反应。 例如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓 苯妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血 药浓度增高 4 5倍而产生 A型不良 反应。 31 乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁 卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主 要代谢途径。 乙酰化有快代谢型和慢代谢型两 种，主要由遗传因子控制。黄种人 快代谢型较多，白种人慢代谢型较 多。 32 慢代谢型者如长期服用异烟肼， 约有 23%的病人引起多发性外周神 经炎等 A型不良反应。异烟肼的肝 损害作用，也与乙酰化快慢有关， 肝损害的 80%以上发生在快代谢型 者。 33 2. 靶器官的敏感性增强 神经递质、激素和某些维生素等 许多药物是通过与受体结合而发挥 药理作用。受体的数目和敏感性有 个体差异，而且也可受药物的影响 。 34 例如乙诺酮本身并无抗凝作用， 但如果与华法林合用时，可增加华 法林对肝脏受体部位的亲和力，使 华法林的抗凝作用明显增强而引起 A型不良反应。 35 （ 二） B型不良反应的发病机制 1. 药物异常性 药物有效成分的分解产物、药物 的添加剂、稳定剂、增溶剂、赋形 剂、防腐剂和药物中的杂质等，均 可引起 B型不良反应。 36 糖、胶和动植物油脂等天然赋形 剂是惰性物质，既无药理活性，也 无毒性。但人工合成的化合物作为 赋形剂，有些是有毒性的，可产生 不良反应，甚至引起病人死亡。 37 1937年美国磺胺剂造成 358人中 毒， 107人死亡的事件，就是增溶 剂二甘醇的毒性所造成的。某些着 色剂也可引起 B型不良反应，例如 柠檬黄过敏反应发生率，在英国为 1： 10000，美国为 1： 2000，伊文 氏蓝和刚果红还可导致过敏性休克 。 38 有些药物在贮存过程中产生的降 解产物可引起 B型不良反应。四环 素在温暖条件下贮存可形成棕色粘 性物，引起范可尼氏综合征（急性 肾小管酸中毒）。 39 2. 病人异常性 (1) 遗传异常： 葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶（ G-6-PD） 缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷， 使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。 40 还有遗传性高铁血红蛋白症，氯 霉素引起的再生障碍性贫血、恶性 高热、周期性麻痹等，均与特异性 遗传因素有关。 41 (2) 免疫异常： 绝大多数药物过敏反应为 B型不 良反应。包括 型（速发型或过敏 性休克型）、 型（溶细胞性或细 胞毒性）、 型（免疫复合物型） 及 型（迟发型）。 42 过敏反应为抗原抗体反应。有些 药物或其代谢产物为半抗原。但与 体内的蛋白质、多糖或氨基酸结合 后可成为全抗原而产生抗体。 43 例如青霉素 G及其降解产物青霉 烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原 ，再使用青霉素 G可引起过敏反应 。 药物的致畸、致癌及致突变即 “ 三致 ” 作用也属于 B型不良反应 。 44 四、药物不良反应的监测 （一）自发呈报监测系统 （二）医院全面监测系统 45 （一）自发呈报监测系统 这是目前许多国家对可疑性药物 不良反应进行监测的最基本的方法 。 美国的食品药品管理局、英国的 安全用药委员会、瑞典的保健委员 会等，都下设专门机构受理这项工 作。 46 临床医务人员在诊治疾病过程中 ，如怀疑某种症状与某种药物有关 应立即通过填表、信函、电话等形 式向监测中心报告，或向有关杂志 投稿，或向生产厂家寄送报告。经 地区或国家监测机构收集、核实评 价后，迅速将信息印成资料报送各 医疗单位共广大医务人员参考。 47 普鲁替林诱发对光过敏，心得安 诱发眼、粘膜、皮肤综合征，三氟 氯溴乙烷诱发黄疸等都是通过这种 途径被发现的。 48 实行这一制度的关键在于医务人 员的责任心和自觉性。医务人员在 执行呈报的初期阶段可能有种种顾 虑，此时临床药理学家和临床药师 应多做宣传。自觉呈报制度系统的 不足之处是保证性不强，漏报较多 ，致使监测中心的工作较被动。因 此要与医院全面监测系统互相配合 进行工作。 49 （二） 医院全面监测系统 为了弄清某种药物的不良反应， 有目的地集中力量在一定时期内进 行全面监测，这是全面了解药物不 良反应的较好的方法。 50 这种监测是以医院或病房为单位， 有医