调脂治疗进展与回顾

2008调脂治疗进展与回顾 曲 鹏 大连医科大学附属第二医院 主要内容 新型调脂药胆固醇吸收抑制剂 -ENHANCE、 SEAS TRIAL带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后 ? 他汀多途径抗动脉粥样硬化 干预炎症反应 评估 AS 风险的指标 :替代终点 or/and 临床终点 ? LDL-C-抗 AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代 ENHANCE TRIAL Simvastatin With or Without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia Kastelein, et al, N Eng J Med 358:1431-1443 April 3, 2008 BACKGROUND Ezetimibe, a cholesterol-absorption inhibitor, reduces levels of LDL-c when added to statin treatment. However, the effect of Ezetimibe on the progression of atherosclerosis is unknown ENHANCE Study Design Simvastatin 80 mg R A N D O M I Z A T I O N 0 24 Months 3 6 9 12 15 18 21 Pre-randomization Phase FH: LDL-c 210 mg/dL Screening and Fibrate Washout Placebo Lead- In/ Drug Washout Weeks -6-10 to -7 Ezetimibe 10 mg-Simvastatin 80 mg IMT assessment ENHANCE cIMT Methodology Carotid Intima-Media thickness (cIMT) measurements Measurements were made at a predefined angle of insonation Only the far-walls of all segments were imaged Images were stored in DICOM for offline image analyses Months LDL-C Simva Eze-Simva - 40 0 6 12 18 24 - 50 - 60 - 70 0 - 10 - 20 - 30 10 Percentage change from baseline P70 mg/dL, CRP 2 mg/L LDL-C 2 mg/L 随 访 时 间 (年 ) LDL-C 10 ULN 0 0 0 0 0 ALT/AST持 续 升高 3 ULN 1.1 0.8 0.9 0.4 0.5 4-10 天内监测 2次 AST = 天冬氨酸转氨酶 ; ALT = 丙氨酸转氨酶 ; CPK = 肌酸激酶 ; ULN = 正常上限 LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752. TNT 研究： LDL-C水平和不良反应间无显著关联 低 LDL-C时的终点 TNT研究： 即使 LDL-C 10 ULN 0 0 0 0 0 ALT 和 /或 AST持 续 升高 3 ULN 2.0 1.1 0.8 0.9 0.4 4-10 天内监测 2次 AST = 天冬氨酸转氨酶 ; ALT = 丙氨酸转氨酶 ; CPK = 肌酸激酶 ; ULN = 正常上限 LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752. 低 LDL-C时的终点 n 对稳定性冠心病患者，将 LDL-C降至远低于目前推荐的 目标值，仍可显著获益 n 立普妥治疗 LDL-C达较低水平可显著而持续地降低主要 心血管事件的风险 LDL-C64 mg/dL的患者事件发生率更低 n LDL-C水平和治疗相关的不良反应之间无显著关联 TNT研究显示 LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752. JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大 危 险 程度 目 标值 LDL-C Non-HDL-C (mg/dL) ApoB (mg/dL) 极高危患者 包括： 1)已知 CVD； 2)糖尿病，合并 至少一个其它主要 CVD危 险 因素 70mg/dL (1.8mmol/L) 100 80 高危患者 包括： 1)无糖尿病或无已知的 临 床 CVD，但至少有两个其它主要 CVD危 险 因素； 2)糖尿病，但无其它主要 CVD危 险 因素 100mg/dL (2.6mmol/L) 130 90 对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值： 其它主要 CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、 CAD早发的家族史 2008年 ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化， CVD患者应控制 LDL-C在 50mg/dL 动物和人体的饮食和药物干 预试验显示， LDL-C降低的幅 度与动脉粥样硬化病变的稳定 和逆转有关 ，这进一步支持了 LDL-C“低一点，好一些 ”的观 点，特别是在已经明确 CVD的 患者中。 理论上， 所有人都应该将 LDL-C维持在 50mg/dL的 “新 生儿 ”水平 ，以预防动脉粥样 硬化， CVD患者也应该控制在 类似低的水平 。 JACC 2008;51(15):1512-1524 2009 ATP 值得期待 NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239 ATP II ATP III更新ATP I ATP III 1993 20011988 2004 2009 ATP 着眼于 LDL-C水平 ，未区分 CHD 患者 CHD患者， LDL-C100mg/dL CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL ？ 主要内容 新型调脂药胆固醇吸收抑制剂 -ENHANCE、 SEAS 带给 我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后 ? 他汀多途径抗动脉粥样硬化 干预炎症反应 评估 AS 风险的指标 :替代终点 or/and 临床终点 ? LDL-C-抗 AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代 n针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS， 老年人，糖尿病，高血压 n不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005 TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 指导临床，应基于临床终点研究 他汀， 14年循证探索奠定其抗 AS的重要地位 他汀：最多的研究影响了指南修订 他汀 已完成 CV终点研究 影响指南更新的研究数目，包括 NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、 ADA(2007)和 NKF(2005) 立普妥 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 依折麦布 /辛伐他汀 13 6 4 1 0 0 0 0 CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南 1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation. 2008 ESC： TNT研究再添新篇 在为期 5年的 TNT研究中， 立普妥积极降胆固醇治疗能 持续 减少冠心病患者的心血 管事件风险。 德国慕尼黑 8月 30日至 9月 3日 TNT研究心脏负担亚组分析 ： TNT-心脏负担亚组分析： 冠心病患者能从立普妥积极治疗中持续获益 John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的 TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管 事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常 发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa ( 纽约州立大学 Downstate医学中心主任和医学教授 ) 首次事件 第 2次事件 第 3次事件 第 4次事件 第 5次事件 RRR (%) P值比值比（ 95%CI） 19 21 0.0001 24 28 29 0.0004 0.0001 0.