中药抗肿瘤作用分子机制研究进展

中药抗肿瘤作用分子机制 研究进展 从天然物质中寻找毒副作用小、安全有 效的抗肿瘤药物为近年的研究热点。中 药及其有效成分抗肿瘤作用的分子机制 研究取得较大进展 ,可通过诱导细胞凋亡 、细胞毒性作用、调节细胞信号转导、 诱导细胞分化、逆转多药耐药、抑制端 粒酶活性等机制发挥抗肿瘤作用。 抗肿瘤药物发展的重点之一是从天然物 质中寻找活性成分。近年来 ,人们将中药 及其提取成分用于抗肿瘤作用的研究 ,对 其分子机制有了不少新的发现。现综述 中药体外抗肿瘤作用分子机制的研究进 展 . 1 诱导细胞凋亡 1.1线粒体途径 已逐渐认识到线粒体是细胞凋亡的 “中心 执行者 ”,某些与凋亡相关的基因产物 (蛋 白质和酶 )均可定位于线粒体。在细胞凋 亡的诱导期 ,线粒体的结构和功能就开始 发生一些特征性的变化。不少中药成分 是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。等 1用人参皂甙的细菌代谢产物处理人 肝癌 2细胞后 ,可见典型的细胞 凋亡现象 . 检测到 -3及 -8活性升高 ;线粒体跨膜电位消减 ,细胞 色素释放 ;胞质因子如、裂 解 ,转入线粒体 .而此药不能诱导 从大鼠分离的正常肝细胞凋亡。等 2报道 ,-常青藤素诱导鼠白血 病 388细胞凋亡的重要机制是降低细胞 内谷胱甘肽和蛋白硫醇含量 ,增加活性氧的 产生 ,导致线粒体功能紊乱。 1.2其他途径 有些中药成分可通过其他途径诱导细胞 凋亡。白藜芦醇只诱导 53表达阳性的 2细胞凋亡 ,而对 53表达阴性 的 3细胞无此效应 ,提示它可能 是通过 53途径诱导凋亡的。 等 3报道大黄素可诱导肝癌细胞凋亡 ,并观察到凋亡相关因子 53、 21、 、 -3水平升高。 等 4报道吴茱萸碱可破坏 -2和基因表达的平衡 ,通过 途径诱导人宫颈癌细胞凋亡 . 2 细胞毒作用 2.1 抑制、蛋白质合成 许多抗肿瘤和扶正中药是通过改变癌细胞 和蛋白质代谢来发挥作用的。冬凌 草甲素可抑制肿瘤细胞的、及蛋白质的合成 ,其机制可能是抑制了 聚合酶 的活性。等 5报道紫 云英根水提液能抑制胃癌及 细胞生长 ,并可观测到细胞的 合成受到抑制 ,而未出现凋亡。 2.2 拓扑异构酶抑制剂 真核细胞的拓扑结构由两种关键拓扑异构酶调节 ,它们在复制、转 录、重组 ,以及在形成正确的染色体结构 、染色体分离、浓缩中发挥重要作用 ,如 喜树碱化合物即为拓扑异构酶 抑制剂 , 鬼臼毒素类药物为拓扑异构酶 抑制剂 。研究证实绿茶中提取的表没食子儿茶精 -3-没食子酸 (-) - -3- - , 可抑制拓扑异构酶 、 的活性。 2.3抑制有丝分裂及微管蛋白聚合 有些中药成分阻断肿瘤细胞有丝分裂过程 ,或是通过抑制微管蛋白聚合使细胞分裂停 滞于有丝分裂中期。紫杉醇即为此类药物 。等 6用丹参中分离的 处理多种人类肿瘤细胞株后 ,可 观察到细胞周期受阻于有丝分裂期 ,免疫化 学研究显示细胞内微管网络发生改变 ,实验 表明它能够抑制微管聚合。 等 7报道紫花牡荆素能使细胞 停滞于 2期 ,可观测到纺锤体断裂 ,提示此 药具有抗有丝分裂活性的作用。 3 调节细胞信号转导 3.1 蛋白偶联受体信号转导途径 蛋白接受信号 ,通过胞内第二信使激活 蛋白激酶引起一系列生理效应。蛋白激酶 包括依赖性的蛋白激酶 ( )、依赖的蛋白激酶等。 蛋白与鸟苷三磷酸 ( )结合后还可 激活磷脂酶 ,水解磷酸肌醇为三磷酸肌 醇 ( 3)和二酰基甘油 ( ),作用于 2+和蛋白激酶 ( )。 一般认为 -与 - 途径为一种动态的调控关系 ,前者对细胞增 殖起负调节作用 ,促进其分化 ,而后者相反 。白龙片可使人胃癌细胞内水平 和活性升高、含量与活性下降。等 8用植物 的水提液和提纯的主要成分去甲二氢煎创木脂酸作用于淋巴瘤 -5147细胞 ,结果 显示水提液能升高细胞内水平 ,同 时还阻断了通路和 2+的内流 , 抑制细胞增殖 ,而去甲二氢煎创木脂酸的抗 肿瘤作用只与的抑制相关。 3.2 酶偶联受体信号转导途径 酶偶联受体信号通路主要通过蛋白质特 定氨基酸残基的磷酸化级联反应来传递信息 ,一些受体具有酪氨酸激酶活性 ,而 且有些原癌基因成员本身就是蛋白激酶。在大多数肿瘤中 ,酪氨酸激酶活性升高 ,许多研究发现黄酮类化合物能抑制此类 激酶活性。丝裂原激活的蛋白激酶 ( )磷酸化级联反应是一条重要的信号 转导通路 ,与细胞的增殖、分化密切相关 。 包括 3组 : -端激酶 ( )、细胞外信号调节激酶 ( ) 和 38激酶。可抑制肿瘤细胞 酪氨酸激酶和的活性 ,同时降低 原癌基因和的水平。等 9报道紫草素能抑制人表皮样 癌细胞生长 ,其机制与降低表皮生长因子 受体 ( )、蛋白酪氨酸 激酶磷酸化水平 ,升高的水平有关 。本身无酶活性的酪氨酸激酶偶联受体 偶联并激活胞内蛋白激酶 继续作用于下游的信号蛋白 ,其中最重要 的为信号转导和转录激活 ( )。 等 10报道葫芦 素 能快速降低 -转化的 3 3细胞和人类肺腺癌 549细胞中的 磷酸酪氨酸 3的水平 ,也能够降 低磷酸化水平 ,但不抑制其他信号 分子 ,如或 ,表明葫芦素 为 - 3途径的选择性抑制 剂。 4 诱导细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞 ,分化诱导剂可使肿 瘤细胞向正常成熟方向逆转 ,一般不直接 杀伤肿瘤细胞。已发现有多种中药成分可 诱导肿瘤细胞分化。人参成分可促使肝癌 -7721细胞分化 ,使其细胞形态 和超微结构趋于正常 ,分泌减少 谷氨酰转肽酶 (- )及耐热性碱性磷酸 酶 ( )活性降低 ,白蛋白分泌增加 且碱性磷酸酶 ( )活性升高 ,并使 21 1和 16 4表达升高。 等 11报道茯苓中的多糖片段可 使 66.6%的人淋巴瘤 937细胞和 49.4% 的人早幼粒白血病 -60细胞诱导分化 为成熟的单核细胞和巨噬细胞 ,表现出正 常的生理功能且表达标志性表面抗原 11、 68和 14;同时可检测 到 -和 -水平升高。 等 12用黑豆中提取的多糖成分加入 用单核细胞制备而成的条件培养基 ,可诱 导 937细胞分化 ,同时测得、白 介素等水平升高 ,而单独用多糖或条件培 养基处理细胞无此效果 ,说明多糖成分可 能是在条件培养基中激活了单核细胞的免疫反应 ,从而抑制 937细胞增殖和诱 导分化。 5 逆转多药耐药 肿瘤细胞的多药耐药 ( )是导致肿瘤 化疗失败的主要原因之一。的发 生机制非常复杂 ,多药耐药基因 -1( -1)编码的 -糖蛋白 ( - )高表达 被认为是产生最主要的原因。粉 防已碱是目前报道最多的中药单体逆转 剂 ,可增加抗肿瘤药物在耐药细胞内积聚 ,而对敏感细胞作用不明显。等 13报道人参皂甙 (3)能促进耐长春 新碱的人口腔上皮癌 20细胞内 123的积聚 ,逆转细胞对多种抗肿瘤 药物的耐药。 实验显示人参皂甙 (3)不是通过抑制 r-1基因表达和 -水平发挥作 用 ,而是与抗 肿瘤药物竞争性结合 - ,从而阻止药物流出。等 14用 20种自然黄酮类处理乳腺癌耐药 蛋白过度表达的 -7细胞 ,大多黄 酮类能增加 -7细胞内的蒽类药物 积聚 ,逆转蒽类耐药。大量研究证实许多 中药复方及一些有效单药还可作用于谷 胱甘肽转硫酶、拓扑异构酶等逆转肿瘤 细胞耐药 ,起到增效减毒的作用。 6 抑制端粒酶活性 端粒酶具有逆转录酶活性 ,能以自身 亚单位为模板合成端粒 ,维持细 胞染色体端粒长度 ,从而稳定染色体。端 粒酶在分化的体细胞中检测不到 ,但是在 绝大多数肿瘤细胞中端粒酶则重新被激活 ,使细胞永生化。一些中药可作用于端粒 酶 ,如复方健脾理气方、扶正抑癌汤等 ,淫 羊藿苷也可抑制端粒酶活性 ,同时上调 - 21、下调 -的表达水平。还有研 究表明可抑制多种肿瘤细胞的端 粒酶活性。 等 15用苦参碱作用于人髓 样红白血病 562细胞数天后 ,检测到细 胞端粒酶活性显著降低 ,同时伴随着细胞 的明显分化 ,推测苦参碱可能抑制了端粒 酶的模板或蛋白质亚单位等组分 的一个或多个基因的表达。等 16用蒜素作用于人胃癌 7901 细胞 ,结果显示端粒酶活性被抑制 ,并且 出现细胞凋亡。 7 结语 中药抗肿瘤作用具有多靶点、多环节、多效应的特点 ,同时其毒副作用低 ,能提 高机体免疫力 ,不易产生耐药