中医课件中医药治疗慢性心衰循证实践

中医药治疗慢性心衰循证实践 参附益心颗粒治疗慢性 心力衰竭临床研究 河南中医学院第一附属医院河南中医学院第一附属医院 朱明军朱明军 2012.11.3 2 项目来源项目来源 v “ 十一五 ” 国家科技支撑计划中医治疗常见病项目：慢性 心力衰竭中医治疗方案研究（编号 2007BAI20B075） v 中国临床试验注册中心注册 ChicTR-TRC-00000352 3 目目 录录 二、研究设计 三、研究结果 一、研究背景 4 心 衰 高死亡率高患病 率 经济负担 持续上升 高致残力人群发病率： 1.5% 5.6% 65岁以上高达 6.5% 4年死亡率约 50%， 5年达 67 严重者 1年死亡率高达 50% 超过恶性肿瘤的死亡率 诊疗支出占卫生总量的 1% 2% 住院费用是肿瘤的 2倍 经济负担沉重 一一 .研究背景研究背景 5 减少 急性加重 提高 生活质量 延缓心功能 持续下降 改善 症状 降低死 亡率 治疗的目标治疗的目标 6 一一 .研究背景研究背景 基础研究基础研究 v 参附益心颗粒是由院内制剂进一步开发的中药新药，目前已经完成 期临床研究 v 临床和实验研究均证实参附益心颗粒具有很好的治疗慢性心衰的作用 ，可能与改善能量代谢 /心室重构有关 7 v改善心室重构的作用与调节交感神经内分 泌系统、原癌基因表达、细胞凋亡、心肌 基质重构等有关 8 9 10 主要目的： 评价慢性心衰中医治疗方案（参附益心颗粒及加 味方）的有效性和安全性 次要目的 : （ 1）预防和减少 心衰患者的急性加重 次数 （ 2）减缓 心衰患者心功能的下降程度 （ 3）减轻症状 （ 4）提高患者的运动耐力和生存质量 二二 .研究设计研究设计 -1.研究目的研究目的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床 试验设计试验设计 随机方案和盲法的设计、实施由第三方 完成，采用中央随机法 二二 .研究设计研究设计 2. 研究设计研究设计 参照中华医学会 2007年颁布的 “ 慢性心力衰 竭的诊断和治疗指南 ” 、 1971年 Framingham 心衰诊断标准及 1974年美国纽约心脏病协会 心功能分级标准制定 二二 .研究设计研究设计 3. 纳入排除标准纳入排除标准 门诊慢性心衰患者 西医诊断和分级标准 中医诊断标准中医诊断标准 中医辨证标准 参照王永炎主编今日中医内科，王永炎、鲁 兆麟主编的中医药学高级丛书中医内科学，张 伯臾主编的高等医药院校教材中医内科学（第 五版）中有关心衰、喘证、水肿病中的证候标准以 及 中华人民共和国行业标准 中医病证分类代码 慢性心力衰竭的辨证标准，以及我们以往的研究 基础制订 心肺气虚、心血瘀阻： 心肺气虚 主症：心悸 ，胸闷 ，乏力， 劳 则 加重 次症：神疲， 易汗出，咳嗽 舌脉：舌质淡或边有齿痕，脉 沉细或虚数 心血瘀阻 主症：胸 闷或 胸痛，胁下痞块 次症：面色 瘀 暗， 口唇紫绀 舌象：舌紫暗或有瘀点、瘀斑 心阳亏虚、痰瘀互阻： 阳虚痰阻 主症：心悸 胸闷 ，脘腹胀 满 ， 形寒肢冷 次症：咳嗽，咯白痰，尿少 、 浮肿， 肥胖 舌脉：舌质暗淡，苔白腻，脉 弦滑或滑数 心血瘀阻 标准同 前 具备主 症 、次 症 均至少二 症及以上即可诊断该证型 纳入标准纳入标准 纳入标准 符合以上慢性心衰诊断标准的心功能 、 级 的冠心病、扩张性心肌病导致的心衰患者； 符合上述中医辨证诊断标准者； 年龄 18岁 75岁； 入选前 1个月内未参加其他药物临床研究； 入选前经过 1周的洗脱期； 自愿接受治疗，并签署知情同意书 排除标准排除标准 排除标准 v 不符合上述西医诊断标准与中医证候诊断标准者 v 由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰， 或肾、肝等重要脏器功能衰竭导致的心衰，及有明确肺源性或其他原因所 致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰 v 年龄小于 18岁或大于 75岁 v 合并肝、肾、造血系统等严重原发病，肾功能异常者，严重精神病患者 v 心脏彩超检查 EF% 50%者 v 凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、严重的室性心律失常、完全性 房室传导阻滞、梗阻型心脏病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填 塞、肺栓塞、有明显感染者，以及控制未达标的高血压等，均不入选 v 妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女、过敏体质者 v 正在参加其他药物的临床试验者，已知对治疗药物过敏者 17 试验病例随机分为 2组 v治疗组治疗方案： v参附益心颗粒及加味方 +西医基础治疗 v对照组的治疗方案： v中药模拟药 +西医基础治疗 二二 .研究设计研究设计 4. 治疗方案治疗方案 18 基础方 -参附益心颗粒 (该方药为我院医疗机构制剂） 人参 6g 制附子 10g 桂枝 12g 丹参 30g 赤芍 15g 益母草 30g 泽泻 15g 猪苓 15g 车前子 15g 葶苈子 15g 砂仁 15g 大腹皮 15g 大枣 12g 试验药物 及用法 心肺气虚、心血瘀阻： 参附益心颗粒早晚各 1包冲服 心阳亏虚、痰瘀互阻： 参附益心颗粒加陈皮 10g、半夏 10g、枳 实 9g，早晚各 1包，冲服；加减的 3味药采用江 阴中药厂天江牌配方颗粒剂，以陈皮 5g、半夏 5g、枳 实 4.5g分成 3个独立包装做成 1包，早晚各 1包，配合基 础方冲服 19 模拟药： 参附益心颗粒及加味药物（陈 皮 5g、半夏 5g、枳实 4.5g-独立包装）的模拟 药，委托 江阴 天江 中药厂 生产，规格、外观 、气味、用法等与试验药物相同 模拟 药物 20 参照中华医学会心血管病学分会 2007年慢 性收缩性心力衰竭的治疗建议及 2005AHA/ACC美国成人慢性心衰诊断与治 疗指南，根据患者的病情轻重和适应症选 择药物治疗，适应症、剂量、疗程等严格 按照指南建议制定 西医基础治疗 呋噻米： 25mg/片 100 片 培哚普利片： 4mg/片 30 片 缬沙坦胶囊： 80mg/粒 7 粒 倍他乐克片： 25mg/片 100 片 地高辛片： 0.25mg/片 100 片 螺内酯片： 25mg/片 100 片 拜阿司匹林片： 100mg/片 30 片 21 观察： 急性加重次数和程度、症状体 征、心功能 、生存质量、 6MWT 、 安 全性指标等 基础中医辨证治疗 ,6m 基础 +安慰剂治疗 ,6m 纳入、排除 随机 双盲 n=149 n=151 纳入研究 CHF患者 对照组 治疗组 门诊 CHF 冠心、扩心、 NYHA: 、 级 中医辨证符合 1Y1 m 2 m 3 m 4 m 5 m 6 m 1Y1 m 2 m 3 m 4 m 5 m 6 m 1w 洗脱 随访 1 年治疗期 6个月 二二 .研究设计研究设计 5. 研究流程研究流程 22 质控与伦理质控与伦理 1.执行四级质量控制机制 2.制定临床试验相应操作规范（ SOP） 3.严格研究的培训 4.制定质量控制与保证体系 质量控制 1.伦理审查体系 2.受益与风险 3.知情同意 4.招募受试者 5.受试者的医疗与保护 伦理原则 23 数据交由课题第三方南 京中医药大学管理 制定临床研究数据管理 计划书 统计分析交第三方南京 宁岐公司完成 数据管理 统计分析 数据管理与统计分析数据管理与统计分析 24 636例心衰患者 300例 符合纳入 排除标准 151例治疗组 149例对照组 筛选 随机 125例完成 剔除 2例 脱落 24例 剔除 2例 脱落 15例 132例完成 三三 .治疗期研究结果治疗期研究结果 25 v 本研究共入组 300例 (151： 149) v 安全性分析集 (SS)296例 (149： 147)占入组病例的 98.67% v 全分析集 (FAS)296例 (149： 147)占入组病例的 98.67% v 符合方案集 (PPS)257例 (125： 132)占入组病例的 85.67% 治疗组 对照组 P 值 0.3209 脱落 24(15.89) 15(10.07) 剔除 2(1.32) 2(1.34) 26 分中心 计划 完成 剔除 脱落 死亡 河南中医学院第一附 属医院 150 160 3 19 15 河南省中医院 50 60 0 7 6 河南省中医药研究院 50 60 1 7 2 河南省人民医院 50 20 0 6 2 合计 300 300 4 39 25 各中心完成情况各中心完成情况 注：死亡病历为随访至 2011年 9月 1日情况 27 1.基线资料基线资料 基线情况 治疗组（ n=149） 对照组（ n=147） 性别 男 (n) 108 118 女 (n) 41 29 年龄 (yr) 59.7711.70 58.5712.27 病程 (m) 69.9370.32 60.9259.02 病因 (n) 冠心病 扩张性心肌病 91 58 92 55 辨证 心肺气虚心血瘀阻 心阳亏虚痰瘀互阻 111 37 105 42 心功能 II/ 80/68 78/69 基线治疗 ACEI/ARB 107 112 -B 114 112 Diuretics 97 62 Digoxin 88 79 注：另在烟酒史、教育、职业、医疗费用类别、体重指数等方面均无差异 28 2.疗效评价疗效评价 -急性加重急性加重 29 2.疗效评价疗效评价 -心功能心功能 疗前 ,p=0.3772 疗后 3m,p=0.6322 疗后 6m*,p.0001 NYHA分级 30 EF% 治疗组 对照组 P值 治疗前 38.468.25 38.638.07 治疗 3个月 42.699.75 43.7911.16 0.4132 3个月 -疗前 3.826.63 4.997.74 0.4904 组内 (P值 ) .0001 .0001 治疗 6个月 44.1510.73 45.6811.15 0.2611 6个月 -疗前 5.398.25 6.868.93 0.0513 组内 (P值 ) .0001 .0001 注： 组内 *治疗 3个月、 6个月时较疗前差异有统计学意义 组间疗前、治疗 3个月、 6个月比较无差异 31 心功能 指标 治疗组 对照组 P 值 显效 88(70.40) 28(21.71) 0.0001 有效 15(12.00) 42(32.55) 无效 22(17.60) 59(45.74) 恶化 0(0.00) 0(0.00) 注：治疗 6个月时心功能评价疗效治疗组优于对照组 * 32 67004人次 2.疗效评价疗效评价 -6WMT 组间疗前无差异；组内治疗第 3、 6个月较疗前差异显著 *；治疗组第 6个月较疗前增加的距离、以及第 6个月的 步行距离优于对照组 * p0.05 33 2.疗效评价疗效评价 -中医证候中医证候 主证积分：组内各月、 组间 3-6个月差异均显著 * 总积分：组内各月、组 间 4-6个月差异均显著 * 34 2.疗效评价疗效评价 -生活质量生活质量 v 组内总积分和各领域积分治疗第 3、 6个月较治 疗前差异有统计学意义 v 组间总积分和各领域积分治疗前后差异无统计 学意义 明尼苏达心衰量表 v 两 组总积分治疗前后差异无统计学意义 v 治疗组总积分第 3、 6个月较治疗前差异有统计学意义； 对照组第 6个月较治疗前差异有统计学意义； v 在生理领域治疗组第 3、 6个月较治疗前差异有统计学意 义，对照组第 6个月较治疗前差异有统计学意义； v 环境领域 *4个月较疗前积分改善治疗组优于对照组。 WHO-BREF 量表 35 治疗组 生存率 时间（ m） 2.疗效评价疗效评价 -生存曲线生存曲线 对照组 3.5% 3