1_4_二氢吡啶衍生物的合成方法

1，4-二氢吡啶衍生物的合成方法 摘要： 1,4 - 二氢吡啶类化合物的合成-般采用 Hanztch 合成法。近 10 年来,国内外科学工作者对此做了大量的研究工作 ,合成出了许多 1,4 - 二氢吡啶类衍生物 , 在合成的过程中积累了经验 ,方法上有所改进 ,其 中微波辐射合成法 ,优化了合成的过程 ,使合成操作更简便 ,减少环境污 染 ,收率有所提高 。 关键词：Hanztch 合成法 微波辐射合成法 1. 引言 l,4-二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能。在医学上,主要用 于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等,其 次用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅 助药物,后来人们发现 l,4-二氢吡啶类化合物还能抑制血小板凝结,增强 抗癌药物的疗效。因此对 1,4-二氢吡啶类化合物合成方法的改进以及探 索合成新的 1,4-二氢吡啶类化合物已成为化学家们广泛关注的课题。 2. 1,4-二氢吡啶类衍生物应用的研究现状 2.1 作为 NADH 模型化合物的应用 还原性辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NADH） 是 N-取代-1,4-二氢烟酰 胺衍生物 ， 在维持细胞生长与分化及修复多糖的合成与代谢等生物体 内的氧化还原 过程中起着重要的作用 ， 其活性部位是二氢烟酰胺， 与 1,4-二氢吡啶极其相似。 由于生物体是-个复杂多变的 体系 ， 直接研 究辅酶 NADH 在生物体内的作用机理是很困难的 ， 因此可以通过研究含 1,4-二氢吡啶环的化合物在 化学条件下的作用机理 ， 来认识辅酶 NADH 的作用机理 ， 从而使 1,4-二氢吡啶类化合物成为研究辅酶 NADH 在生 物体内的反应机理的重要模型。 2.2 作为钙拮抗剂在临床上的应用 1,4-二氢吡啶类化合物具有很高的生理活性， 是生物和医药方面非常重 要的-类化合物 。 二氢吡啶杂环是许多生物活性化合物的结构部分 ， 广泛存在于血管扩张剂 、 支气管扩张剂 、 抗动脉粥样硬化剂 、 抗 肿瘤和抗糖尿病等药物中 。 1,4-二氢吡啶类化合物作为钙拮抗剂在临 床上广泛应用 ， 其机制为通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上 的 钙离子通道进入细胞内 ， 以减低细胞内钙离子浓度 ， 从而使血管 平滑肌舒张 ， 血管扩张， 临床上广泛用于治疗心绞痛 、 高血压 、 心率失常 、 心力衰竭等心血管疾病 。 2.3 作为绿色饲料添加剂在动物生产中的应用 二氢吡啶的生理功能有抗氧化作用 ， 能抑制脂类化合物的过 氧化过程 ， 清除所形成的自由基 ，抑制体内生物膜的 氧化 ， 以维持细胞膜的 正常构造和功能 ； 能调节内分泌 ， 提高血清甲状腺激素-三碘甲腺原 氨酸（T3） 水平； 能显著增强小肠肌肉活动 ， 减缓小肠食糜后移速 度 ， 促进对营养物质的消化吸收； 提高机体免疫力 。 二氢吡啶作为 饲料添加剂 ， 具体表现为以下几个重要作用 ： 促进动物生长和发育 ， 提高饲料利用率 ； 提高动物的繁殖能力 ， 包括提高受精率和孵化 率 、 禽类产蛋率及奶牛产奶量； 增强动物免疫力 ，提高存活率。 2.4 作为中间体在化学合成中的应用 1,4-二氢吡啶类化合物是重要的化学合成中间体 ， 用于合成各种取代 的含氮杂环 ， 如氧化得到吡啶类化合物， 还原得到四氢吡啶或哌啶类 化合物 。 同时，1,4-二氢吡啶作为亚胺的还原剂 ， 已大量应用于还 原氨化反应中 。此外 ，1,4-二氢吡啶也可参与周环反应、 有机金属反 应及自由基反应。 3. l,4-二氢吡啶类化合物的合成方法 3.1 Hantzsch合成法 (1) -步法：最典型的二氢吡啶合成方法 以酯基对称的二氢吡啶为例，它是-个两边酯基相同的二氢吡啶化合 物，在它的合成上可以采用经典的 Hantzsch 合成法。-分子的芳香醛、二分 子的 -二酮、过量的醋酸铵在乙醇中回流即可得到。该路线非常简单，但收 率不是很理想，而且难于控制副反应。仅适用于合成对称的二氢吡啶类化合物。 其反应通式如下所示： 图 3-1 -步法合成 1,4-二氢吡啶 (2) 两步法 合成不对称的 1,4-二氢吡啶化合物，若采用-步法合成，将会产生除产物 外的另外两个副产物，而且目标化合物和副产物结构类似，难于分离。为了避 免提纯遇到麻烦，Danile B.率先用两步法合成出了不对称的二氢吡啶二羧酸 酯类化合物。 具体合成方法如下：首先合成 -氨基巴豆酸甲酯，第二步用-分子合成 的 -氨基巴豆酸甲酯和-分子芳香醛、-分子乙酰乙酸酯以无水乙醇作溶剂， 回流得到不对称的 1，4-二氢吡啶化合物。反应通式如下： 第-步： 第二步： 图 3-2 两步法合成 1,4-二氢吡啶 (3) 三步法 两步法合成二氢吡啶还存在产品纯度不高，收率较低的问题，目前的趋势 是 采用三步法来合成二氢吡啶类化合物。以最简单的二氢吡啶为例，其合成 通式如图 1-4 所示。第-步用乙酰乙酸甲酯和氨水反应得到氨基巴豆酸甲酯； 第二步-分子醛和-分子乙酰乙酸甲酯缩合得到亚苄基乙酰乙酸甲酯；第三步将 亚苄基乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸甲酯在乙醇中回流环合得到 1,4-二氢吡啶。 第-步： 第二步： 第三步： 图 3-3 三步法合成二氢吡啶 (4)环合后修饰法 如果想得到酯基比较复杂的二氢吡啶化合物，通常会采用先环合后修饰 酯基的方法。以尼卡地平为例，其合成路线如下图所示： 图 3-4 尼卡地平的合成 (5) 成羧酸后再酯化法 将 1,4-二氢吡啶化合物 3,5-位酯基水解为羧酸后，再由这个羧酸生成酰 氯后酯化或直接进行酯化也是合成 1，-4 二氢吡啶类化合物的-种重要方法。 如下图所示： 图 3-5 二氢吡啶酸酯化法合成 1,4-二氢吡啶 1,4-二氢吡啶的水解方法有碱性水解法、氢解法和微生物水解法。其中 碱性 水解法因其产率较高、条件简单应用最多。 3.2 微波合成方法 近年来，超声和微波被大量应用于各类反应的催化，其较短的反应时间、较 高的收率使国内外科学家对它进行了大量的研究。Wolfe J P 等 用芳醛、 乙 酰乙酸乙酯和氨 ， 经微波辐射在几分钟内以较高的产率合成了若干种 1,4-二 氢吡啶类衍生物 。 Zhang Y W 等先将乙酰乙酸酯经氨化制成氨基丁烯酸酯 ， 然后再将乙酰乙酸酯 、 芳香醛及氨基丁烯酸酯以 1 1 1 比例混合 ， 用微波辐射合成了 C4 位芳基取代的二氢吡啶 类化合物， 此方法也可用来制备非对称的二氢吡啶类化合物 。 图 3-6 微波辐射合成 1,4-二氢吡啶 从上述的 1，-4 二氢吡啶类化合物的合成工艺看来，-步法简单易行，但 是不易纯化、产率较低，且仅适合对称的二氢吡啶的合成。两步法和三步法虽 然较为复杂，但是确实可以提高产率，减少副反应的发生。而微波法，如果能 适用于工业化生产，将会是-个非常好的合成二氢吡啶的方法。 3.3Lewis 碱催化法 2009 年 ， Abdelmadjid Debache 等首次报道了以 Lewis 碱 PPh3 为 催化剂 ， 较高产率地合成了 1,4-二氢吡啶类化合物 （ 图 3-7） 。 图 3-7 Lewis 碱催化法合成 1，-4 二氢吡啶类化合物 3.4Lewis 酸催化法 2000 年 ， Babu G 报道以 InCl3 为催化剂 ， -锅法合成了二氢吡啶 类化合物 。 反应条件温和，收率较高。 随后 ， 通过研究表明 ， TMS/NaI 、Yb（OTf） 、I2、 硝酸铈铵 、FeCl3 /Sc（OTf） 3等 Lewis酸可以有效地催化 Hantzsch 反应， 合成相应的 1,4-二氢吡啶 类化合物 （ 图 3-8） 。 图 3-8 Lewis 酸催化法合成 1，4-二氢吡啶类化合物 3.5相转移催化法 2004 年 ， Tewari 等 在以二甘醇为溶剂 ， -酮酯或 -二酮 、 烯胺和糖醛的三组分反应中 ， 加入四丁基硫酸氢铵 （TBAHS） 作为 相转移催化剂 ， 促进反应的脱水环化步骤 ， 得到了高收率的 4-糖 基-1，4-二氢吡啶类化合物 （ 图 3-9） 。 图 3-9 相转移催化法合成 1，4-二氢吡啶类化合物 3.6离子液体介质法 2005 年， Sridhar 等 以吡唑醛、 -酮酯和 3-氨基丁烯酸乙酯为原 料 ， 在离子液体 bmim Cl 介质中 ， 合成了 4-吡唑基-1,4-二 氢吡啶类化合物 ， 并通过向反应体系添加 5 mol %的 InCl3 或 5 mo l %的 3， 4， 5-三氟苯硼酸， 提高反应收率（ 图 3-10） 。 图 3-10 离子液体介质法合成 1，4-二氢吡啶类化合物 4. 总结 Hanztch合成法即回流合成法 ,它是用芳醛、乙酰乙酸乙酯、浓氨水在乙醇 中加热回流十几个小时 ,然后经结晶得到产品。微波合成法是利用微波辐射来 加热反应物 ,使其发生反应的方法。-般是将各种反应物混和于反应容器中 ,然 后在微波炉中微波辐射加热-段时间 ,合成反应快速发生 ,再经结晶得到产品。 从上述的 1，-4 二氢吡啶类化合物的合成工艺看来，-步法简单易行，但 是不易纯化、产率较低，且仅适合对称的二氢吡啶的合成。两步法和三步法虽 然较为复杂，但是确实可以提高产率，减少副反应的发生。而微波法，如果能 适用于工业化生产，将会是-个非常好的合成二氢吡啶的方法。 用回流合成法 ,常规加热回流过程需要进行几小时或更长的合成反应时间 , 造成人力、物料和能源的浪费。由于溶剂的存在 ,这使得产品部分溶入其中 , 可能影响产率。合成操作也较麻烦。超声微波合成反应多在无溶剂条件下进行 的 ,操作简便 ; 反应时间从回流合成方法的十几个小时减少到几分钟 , 产率 也较高 ; 节省物料和能源 ,还减少了人的劳动强度 。 这是-种与环境友好的 合成方法 ,值得推广 。 5. 实验部分（无溶剂-锅法合成 1,4-二氢吡啶） 5.1试剂 苯甲醛 乙酰乙酸乙酯 碳酸氢铵 乙酸乙酯 无水硫酸 95%乙醇 5.2合成步骤 50mL圆底瓶加入苯甲醛 （1.006g，10mmol） 、乙酰乙酸乙 酯（2.6g，20mmol）和碳酸氢铵 （1.58g，20mmol） ，搅拌加热到 70摄氏度反应超过 1.5小时，带 反应完成后，将反应混合物冷却至室温，往混合物中加入水 40ml，强力搅 拌 20min，弃去水层，残余物用 20ml乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸镁干燥， 过滤出去干燥剂，减压蒸去溶剂得到粗产物，粗产物经加热的 95%乙醇重结 晶得到纯度更高的产物（约 3g）. 5.3实验结果 随着反应的进行，颜色变为浅黄色，之后伴有固体析出。重结晶之后得到浅 黄色晶体 2.04g。红外谱图见附图。 5.4实验改进 采用无溶剂的有机合成反应可避免由于使用有机溶剂带来的危险性、对环境 的不友好及增加成本等缺点； 超声波辐射造成的空化效应,使溶剂中出现微区和瞬间高温高压,但相对于整 个反应体系而言,只是常温和常压环境。这-点对化工生产有很大的好处,不 仅降低了设备成本,而且减少了因高温高压所带来的危险。 6.参考文献： 1 刘庆荣.火药装药设计.北京 ： 国防工业出版社 ， 1986： 23-235. 2 董海山 ， 周芬芬.高能炸药及相关物理性能.北京 ： 科学出版社 ， 1989： 252-266. 3