2 型糖尿病患者的体重管理

综述：2 型糖尿病患者的体重管理 2015-07-07 20:50 来源：丁香园作者：kongqinglin 字体大小 -|+ 众所周知，糖尿病与肥胖是相互关联的。肥胖，尤其是腹部肥胖能加速糖尿病和心血管疾 病进程，也与多种并发症相关。因此，降低体重是 2 型糖尿病治疗的一个主要目标。 比利时安特卫普大学医院的 Gaal 教授总结了现有的药物治疗对于血糖控制和降低体重所 具有的潜在益处，文章近期发表在 Diabetes Care 杂志上。 降糖药物 2 型糖尿病的药 物治疗不仅减少尿糖，还能降低血糖。患者基线特征与治疗类型均能预测 体重增加程度。 表 1. 增加体重的预测因素 - 患者基线特征 表 2. 与增加体重相关的降糖药 注：多数胰岛素都与体重增加相关，但地特胰岛素注射剂却能降低体重 1. 胰 岛 素 研究发现，患者使用胰岛素后体重明显增加，但其机制复杂多样，尚不清楚。皮下注射能 绕过肝对胰岛素的转化，导致外周组织利用胰岛素发生异常，这可能扰乱体重调节的自我 平衡。 其中一项对比性研究发现，相比腹腔注射，皮下胰岛素能明显增加体重。 科研表明，胰岛素能作用于中枢神经系统，调节饱感信号，抑制食欲，还能抑制脂肪生成 和分解，但对静息代谢率的影响却有限。同时，低血糖也是促进因素，因为低血糖小鼠模 型能增强食欲与卡路里的消耗。而患者为了避免低血糖发生，也会补偿性暴饮暴食。 2. 磺 脲类 相比胰岛素，磺脲类药物（如胰岛素促泌剂）仅最小化增加体重，其机制与胰岛素类似。 使用磺脲类药物后，胰岛素分泌可持续数小时，会增加低血糖风险，导致患者补偿性暴饮 暴食。同时，磺脲类药物也能减少尿糖。 3. 噻唑烷二酮类药 物 噻唑烷二酮（TZD）能通过增 强外周组织的过氧化物酶体受体激活剂 （PPAR- ）来增强 葡萄糖摄取，而 PPAR-还能 诱发脂联素增加，减少前脂肪细胞的分化，尽管后者对胰岛 素更为敏感。另外，增强食欲和保水性可能也是原因之一。然而， TZD 不仅能增加体脂， 还能改变脂肪分布，从内脏移向皮下，这能改善肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。 表 3. 降糖 药与体重的关系 在传统降糖药中，二甲双胍是唯一不改变体重的药物，甚至能轻度降低体重。 4. GLP-1 受体激动剂 GLP 是一种肠道分泌的内源性 肽激素，能增加营养吸收。 GLP-1 促胰岛素作用不受血糖影 响，与低血糖无关，是通过 GLP-1 受体结合而发挥作用，促使胰岛素分泌。因此，GLP- 1/GLP-1R 信号能增 强 细胞敏感性，也能抑制 细胞分泌胰高血糖素。 此外，GLP-1 能产生胰腺外效应，例如减少肝糖生成，抑制胃排空。GLP-1 能作用于下丘 脑产生饱感。而 GLP-1 受体激动剂作用于多种组织产生不同效应，从而降低血糖和体重。 艾塞那肽和利拉鲁肽是第一代 GLP-1 受体激动剂。一项随机试验的 meta 分析表明，使 用艾塞那肽（每天 1 次或每天 2 次）后，与基线相比，HbA1c 总体降低 1.1%。然而， 临床医生需同时考虑到人群差异性。研究表明，相比其他药物，每天 1 次服用艾塞那肽后， 体重降低 2.67 kg。恶心、呕吐等胃 肠副作用少见，且多 为轻中度，较短暂。此外，体重 降低与胃肠不良反应（AEs ）无关。 利拉鲁肽与艾塞那肽作用相似。研究表明，每天 1 次 1.8 mg 口服后，HbA1c 降低 1.18%， 体重减少 3.24 kg。同时，患者可耐受，常 见 AEs 为胃肠。此外，与艾塞那肽相比，利拉 鲁肽发生胃肠 AEs 较快，但低血糖 较少，可能是同时服用二甲双胍而致。 美国食品药监局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为，GLP-1R 激动剂耐受性好，使用 较安全，但可导致急性胰腺炎。其中机制尚不清楚。 GLP-1R 受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，而利西拉来和阿必 鲁肽在欧洲获得批准 上市，阿必鲁肽和度拉糖肽则在美国批准上市。此外，semaglutide 和艾塞那肽缓释片（每 月 1 次或每年 1 次的配方）也在 进行临床试验。 5. 钠 葡萄糖共转运体 2 抑制 剂 2 型糖尿病患者的肾小球近端小管分泌 SGLT2 增加，增加肾对葡萄糖的重吸收，最终加 剧糖尿病恶化。因此，SGLT2 抑制剂主要通过增加尿糖来降低血糖。 一项对 10 例临 床试验（RCT）的 meta 分析表明，每天 1-50 mg 的达格列嗪能降低 HbA1c 0.53%，且单独治疗效果更好。同时，达格列嗪能降低体重约 1.63 kg，可通过减 少体脂、内脏和皮下脂肪来达到。须注意的是。达格列嗪与磺脲类或胰岛素联合治疗时， 低血糖发生率明显升高。 其它不良反应包括轻度尿道和生殖道感染。 多项研究表明，卡那列嗪（每天 100 或 300 mg）治疗能明显降低 HbA1c；在 26 周后， 分别减少 0.77% 和 1.03%。卡那列嗪降低体重具有剂量相关性，100 mg 与 300 mg 分 别为：26 周 2.2%、3.3%，52 周 3.3%、4.4%。此外，卡那列嗪（50-300 mg）同样可用 于非糖尿病的肥胖人群。总的来说，卡那列嗪治疗 26 周，低血糖发生率较低，轻度生殖 道和尿道感染（UTIs）发生率较高。 与单一治疗相比，SGLT2 抑制 剂联合其他药（如二甲双胍、胰 岛素、磺脲类、TZD ）能明 显降低 HbA1c，分别为：达格列嗪（1-50 mg）0.73%，卡那列嗪（50-300 mg）0.97%； 而体重则总体降低 0.59 kg。此外， 联合治疗时，达格列 嗪和卡那列嗪明显增加生殖道感 染，但达格列嗪还能增加尿道感染（UTI）。然而，与对照组相比，联合组发生低血糖无明 显差异。 2014 年美国 FDA 和 EMA 批准 Empagliflozin 上市，该药 能改善 2 型糖尿病患者的血糖 控制，在单独与联合治疗时，Empagliflozin 均能明显降低 HbA1c 和体重。 一项对 10 例临 床试验（RCT）的 meta 分析表明，10 mg 和 25 mg Empagliflozin 分别 能降低 HbA1c 0.62%、0.66%，而低血糖发生率与对照组无差别，体重降低分别为 1.85 kg 和 1.84 kg。同时，生殖道感染发生率增加。 此外，其它 SGLT2 抑制剂如 ipragliflozin、tofogliflozin 都在临床试验中。 6. 普 兰 林肽 醋酸普兰林肽是一种人工合成的糊精，能降低糖尿病患者的 HbA1c 和体重。一项 meta 分析表明，普兰林肽能显著降低 HbA1c，呈时间依赖性，12-52 周分别为 0.3%、0.42%。 同时，体重能降低 2.57 kg，但存在部分异 质性。常见不良反 应是轻 - 中度恶心，多短暂， 而低血糖发生率则各研究不一。 抗肥胖症的药物 美国主要的抗肥胖药物包括 5 种：奥利斯特、氯卡色林、芬特明联合托吡酯、纳曲酮联合 安非他酮、利拉鲁肽（3.0 mg）。 表 4. 现 有的减肥 药物 1. 奥利斯特 奥利斯特适用于肥胖治疗，包括体重降低与维持。作用机制是抑制胃肠脂肪酶，减少饮食 脂肪的吸收。在一项对非糖尿病肥胖患者为期 4 年的研究，奥利斯特联合生活干预能明显 降低体重达 5.8 kg，而生活干预组仅为 3.0 kg；同时能显著降低 2 型糖尿病的发病率， 为 37.3%。 此外，奥利斯特能降低糖尿病患者的体重。研究表明，每天 3 次 120 mg 奥利斯特联合 降热量饮食与体重管理治疗 52 周后，T2DM 伴肥胖患者体重降低 5.0%，HbA1c 降低 1.1%， 而对照组分别为 1.8%、0.2%。 奥利斯特能改善血糖控制，不受体重降低的影响，其机制可能是改善了胰岛素敏感性，减 少饮食脂肪的吸收，减少餐后血浆的非脂化脂肪酸，减少内脏脂肪组织，刺激 GLP-1 分 泌。 奥利斯特耐受性较好，常见不良反应 AEs，但多数为轻中度。 2. 氯 卡色林 氯卡色林是慢性肥胖症的辅助治疗，是 5- 羟色胺 2C 受体（5 HT2C）的选择性小分子抑 制剂，能调节饱腹感、摄食、糖耐量及肝胰岛素敏感性，适用于患者 BMI 30 kg/m2， 或 27 kg/m2，且同时出现 1 个以上的肥胖相关并发症，如高血 压、高血脂、2 型糖尿 病等。 研究发现，氯卡色林治疗非糖尿病肥胖患者 1 年后能降低体重 5.81%，对照组仅为 2.16%。 而一项为期 3 年的研究表明，氯卡色林治疗 2 型糖尿病患者（同时服用二甲双胍或磺脲） 52 周后体重明显降低，每天 2 次为 4.5%、每天 1 次为 5.0%，而对照组仅为 1.5%。此 外，HbA1c 也明显降低。低血糖发生率稍有增加，但严重低血糖并未见报道。未见抑郁、 自杀倾向、超声可见的心脏瓣膜疾病。常见 AEs 包括： 头痛、后背痛、鼻咽炎、恶心。 3. 芬特明联合托吡 酯 芬特明是一类去甲肾上腺素及多巴胺释放剂，对短期肥胖具有一定疗效。 一项研究评估芬特明 7.5 mg 联合托吡酯 46.0 mg（PHEN7.5/TPM46.0）与芬特明 15.0 mg 联合托吡酯 92.0 mg（PHEN15.0/TPM92.0）治疗肥胖患者 52 周的疗效，发现其中 2 型糖尿病亚群体重降低分别为 6.8% 和 8.8%，对照组仅为 1.9%。此外，实验组 HbA1c 明显降低，为 0.4%。 芬特明联合托吡酯治疗的耐受性好，常见 AEs 包括：便秘、感 觉异常和口干。但美国 FDA 提醒，妊娠期前 3 个月的妇女服用芬特明联合托吡酯可能会增加唇腭裂风险。 4. 纳 曲 酮缓释剂联 合安非他酮 纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，而安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。两者 的联合治疗能增加阿黑皮素原（POMC）神经元活性，可能产生厌食。 研究表明，NB 联合治疗能明显降低 HbA1c，为 0.6%，且体重降低 5.0%，而对照组仅为 0.1%、 1.8%。常 见不良反应包括： 恶心、便秘、呕吐，但未见抑郁、自杀倾向或低血糖。 作为一种新型药物方法，NB 仍需进一步评估其对心血管结