2.18 天疱疮的治疗

天疱疮的治疗 天疱疮是一种以表皮内棘细胞松解为特点的自身免疫性大疱性疾病。患者血清中具有针 对棘细胞桥粒中粘附分子的自身抗体。可累及皮肤和粘膜，好发于 3060 岁年龄组中。无 性别差异，病程慢性。 病因 已知天疱疮的发生是内因（遗传因素）和外因相互作用的结果。后者包括药物（主要为 巯基类药物如青霉胺、卡托普利和含二巯键药物如脑复新、抗生素类，特别是青霉素及其 衍生物和利福平等） 、营养因素、物理因素（烫伤、X 线、紫外线） 、感染（如病毒） 、肿瘤、 精神刺激、接触性皮炎（如农药杀虫剂）以及内分泌和妊娠等（后者说明雌激素在发病中 起作用） 。 根据临床特征、组织学和免疫学所见，原把天疱疮分为三型，即： 寻常型和它的变型增殖型；口腔粘膜糜烂、溃疡，进食硬的食物后易破溃是寻常型的 早期征候，临床上，常在口腔粘摸损害数月后才出现皮肤损害。 落叶型和它的轻型（或局限型）红斑型；面部和胸背中部红斑、脂溢性脱屑、外洗时 易擦破是红斑型的早期征候，多见附薄痂的糜烂面，完整水疱不易见到。 药物诱发型天疱疮：大部表现为落叶型，少数为寻常型。 自上世纪 70 年代起，又报告有 3 种天疱疮性类型： 疱疹样天疱疮：为 1975 年由 Jablonska 命名，以小疱为主，为环形和多型红斑，皮疹 剧痒；1/3 患者可能转成寻常型或落叶型。 IgA 天疱疮：1982 年由 Wallach 等报告，多见于妇女和老人，因抗原的不同而有 2 个 独立型：角层下脓疱性皮病型，以角层脓疱为特点；表皮内嗜中性型：表现为表皮全 层有脓疱形成。 副肿瘤性天疱疮：Anhalt1990 年报告，伴发肿瘤，可恶性也可良性。依次为非何杰金 淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、Castleman 瘤（巨大淋巴结增生） 、胸腺瘤（良性或恶性） 、 分化不好的肉瘤、支气管源性鳞癌、何杰金病、T-细胞淋巴瘤。当出现口腔粘膜广泛、顽 固难治、疼痛的糜烂和溃疡时，应怀疑为本病。本病预后差，致命原因除肿瘤本身外，还 可因闭塞性细支气管炎引起的呼吸衰竭。 诊断 除根据其临床表现外，皮肤病理组织和直接及间接免疫荧光检查，尤其是后者的检查结 果是至关重要的。 治疗 各种不同类型的天疱疮，其治疗药物（或方法）及其剂量有所不同。治疗必须遵循早期 诊断、早期治疗、规律服药、长期随访的原则。除上述原则外治疗应有个性化。 一般治疗：皮损面积较大的患者往往有发热、皮损渗出和脱屑，消耗较甚，故支持治 疗十分重要，如补充蛋白质和多种维生素，注意水电和酸碱平衡，必要时应输血浆或鲜血， 口腔糜烂不能进食时可予鼻饲等，注意在治疗过程中出现细菌和真菌等感染和出现药物不 良反应。 全身治疗： 糖皮质激素： 为治疗本病的首选药物。本病在 1950 年前，其 5 年存活率为 0，而应用激素治疗后， 本病的死亡率减少了 2545%。 2 用药应根据皮损范围，严重程度来决定初量，治疗本病应当用中效激素（泼尼松、 泼尼松龙和甲泼尼松） ，以泼尼松为例，对皮损面积10% 的轻症或损害限于口腔粘膜者， 以 0.5-1mg/kg/d 为宜，对中度面积（30%）病例，以 1-1.5mg/kg/d 为宜。对50% 的重症病 例，以2mg/kg/d 为宜。每日总量60mg/kg/d 者，可用时辰给药法，60mg/kg/d 者分为 早 8 时和下午 4 时 2 次不等量给药，若观察 23 天无效，则应增加原量的 50%，直至将皮 疹控制。对用常规剂量治疗无效的患者，可考虑用甲泼尼松冲击治疗（全量冲击、半量冲 击或口服冲击） 。 控制病情，经维持治疗 2 周左右，即可逐渐减量，开始时可按 1015%减量，以后 逐渐减少，在 69 个月内减至泼尼松 5-10mg/d 较理想。 对红斑型和疱疹样天疱疮，由于病情轻，激素用量相对较少。 必须指出：大量激素的应用虽已导致本病死亡率的明显下降，但合并感染、糖尿病、 骨质疏松、肌病、胃肠道出血和中枢神经系统毒性等又可使其死亡率增加。故必须警惕不 良反应的发生，及时采取相应措施处理。 其他免疫抑制剂 是本病主要的辅助治疗方法，常与激素联合应用，以增加疗效和作为激素的助减剂。 硫唑嘌呤：口服 100-150mg/d，用药 68 周才起效。 甲氨喋呤：10-25mg/w，肌注或静滴，国内常用，但国外有人认为疗效差，会增加 死亡率，不推荐使用。 环磷酰酶冲击治疗：812mg/kg/d，连续 2 天，每 2 周 1 次，能有效的抑制自身抗体 的产生，但不良反应较多，当出现出血性膀胱炎时可口服苯丁酸氮芥代替之。 Mahajanl（2005 年）认为激素 +CTX 冲击的疗效比单用激素要好。 雷公藤：可抑制 T、B 淋巴细胞增殖和抑制 B 细胞产生自身抗体。用于病情较轻者， 6#8#/d，可减少激素用量和易使激素减量，尤对渗出明显的落叶性天疱疮疗效明显。 环孢菌素 A ：45mg/kg/d，重者用 618mg/kg/d，疗效并不理想。有认为可与泼尼 松联用治疗对常规治疗抵抗或产生严重副作用者。 霉酚酸酯（骁悉）：1.02.0g/d ，疗效好且安全性高，不良反应主要为轻度胃肠道反 应和轻度淋巴细胞减少，较少发生肝损，但价格昂贵。 咪唑立宾（mizoribine）：150mg/d 。 抗生素： 对中重度患者，由于有大片糜烂面，常伴感染，在给予激素和免疫抑制剂的同时，应给 予抗生素，并作分泌物的细菌培养和药敏，并据此选择抗生素的应用种类。 金制剂： 为本病另一种辅助治疗，适用于轻中度的病人，制剂有供肌注的硫代苹果酸金钠、硫代 葡萄糖金和口服的 醋硫葡金（金诺芬） ，剂量前者为 1050mg，每周 1 次肌注，后着为 6mg/d 口服，认为对寻常型天疱疮是一种有效的早期疗法，对大多数病人引起的缓解比激 素- 免疫抑制剂联合治疗更容易，病人能获得完全缓解。对轻症病人，有时单用金盐治疗也 有效。但一般 因金制剂起效慢，开始应口服激素控制病情。金盐副作用较多，可引起骨 髓抑制、肾损害和湿疹样皮疹等，应予注意。 氨苯砜（DDS）： 可成功地控制天疱疮的嗜酸性海绵形成期。对浅层型天疱疮（红斑型、落叶型）有效， 也可作为疱疹样天疱疮和 IgA 天疱疮治疗的第一线药物。剂量为 50100mg/d。但如用药 15 天病情无进步应停药。磺胺也有类似的效果。 大剂量免疫球蛋白静脉滴注（IVIg）： 3 可作为糖皮质激素和（或）免疫抑制剂的辅助治疗，疗效肯定，对一些对常规治疗抵抗 的患者尤为适用。用量为每月 12g/kg，具体用法为：1g/kg，每日 1 次，连用 2 天或 0.4g/kg，每日 1 次连用 5 天。此方法有 2 个缺点，价格昂贵，反复使用会失去效果。但 Wetter（2005 年）对 7 例寻常型天疱疮用 IVIg 的结果表明仅 1 例有部分反应，其余 6 例 菌无效，故他们对疗效提出质疑。 一般认为 IVIg 较安全，轻度副作用包括头痛、不适、恶心、低热、风团、关节肌肉痛等， 严重的潜在致死性不良反应有过敏反应、无菌性脑膜炎、渗透性肾病所致的急性肾衰、卒 中、心梗等，晚近报道用 IVIg10 天后，可诱发严重的泛发性湿疹。 四环素类抗生素和烟酰胺联合疗法： 治疗本病有效，且安全，可作为老年和轻症患者的首选疗法或作为激素的辅助治疗。用 量为四环素 12g/d（或米诺环素 100mg/d）和烟酰胺（1.52.0g/d）合用，此方法对天疱疮 的疗效不如对大疱性类天疱疮好。 蛋白酶抑制剂止血芳酸（PAMBA）： 具有抑制纤维酶原激活物的作用，而天疱疮抗体是通过刺激角质形成细胞产生纤溶酶原 激活物而引起棘层松解的。Dobrev 用 PAMBA100200mg/d 肌注治疗 726 天，联合中等量 激素（或免疫抑制剂）证明治疗本病有效。 其他有效的药物： 羟氯喹：Hymes 报告用 0.4g/d 对落叶型天疱疮有效，认为当单一用激素治疗无反应的 病人，抗疟药为一有效的辅助治疗，特别当存在光敏时；秋水仙碱:Hodak 报告用 0.5mg,tid，治疗角层下脓疱性皮病型 IgA 天疱疮有效。沙利度胺：Cunha 报告 1 例对激 素疗效欠佳者，加加沙利度胺 100mg/d，病情在 20 天内获得缓解（尤其对粘膜损害） 。 阿维 A：Korman 报告对增殖型天疱疮和疱疹样天疱疮病人有效；也可用以治疗 IgA 天疱 疮。 血浆置换疗法： 可显著地减少细胞间抗体滴度，作一次置换能降低抗体水平 5087%。Roujeau 认为对严 重病人如用泼尼松 2mg/kg/d 不能控制症状时，加用本疗法较加大激素量更安全而有效。但 应用时应与激素或 CTX 冲击合并使用，否则病情会出现反跳。 体外光化学疗法： 又名体外光去除法。方法为先摄入 8-MOP，再抽取病人的血液通过一种暴露于 UVA 的 装置，然后将经过处理的血液再回输给病人。治疗寻常型天疱疮有效。 新型生物制剂 利妥昔单抗（美罗华、rituximab、单克隆抗 CD-20 抗体，直接抗 B 淋巴细胞）375mg/m 2 （600mg）静注，每周 1 次，连用 4 周，治疗严重和顽固性寻常型天疱疮有效。 Lopez-Robles 等（ 2006 年）报告用依那西普 25mg，皮下注射，每周 2 次，联合泼尼松 25mg/d 治疗 1 例落叶性天疱疮（此前用泼尼松 60mg/d 不能控制病情） ，15 天内皮损明显 改善，6 周后完全治愈。 其他非药物治疗 对副肿瘤性天疱疮早期发现并切除肿瘤（主要是良性肿瘤）可能达到缓解（激素和免 疫抑制剂效果不佳） 。应注意术后 1 周易伴发闭塞性支气管炎（手术的刺激使肿瘤释放大量 的自身抗体做致） 。国内报道对严重和顽固病人用自体外周血干细胞移植方法有效。 局部治疗： 对全身大面积糜烂，可冼 PP 浴后外用抗菌软膏；对天疱疮的水疱，可外用超强激 素，如 0.05%丙酸氯倍他索霜每日量 40g，疗效满意； 口腔粘膜损害可用苏打水嗽口， 4 外用口腔溃疡药膜；对顽固的口腔溃疡可用曲安奈德或得宝松作局部注射；4%匹罗卡品 凝胶治疗皮损有效（拟胆碱药能阻止水疱的形成过程） 。 总结 对寻常型天疱疮的治疗 激素初量宜足够，不要从小剂量开始逐渐加大至有效。激素冲击、激素+免疫抑 制剂（冲击） 、IVIg 和血浆置换可很快地控制对常规大剂量激素无效的天疱疮病人的病情。 新型免疫抑制剂麦考酚酯治疗本病疗效较好，肝肾毒性小，有较好的耐受性，值得推荐。 IVIg 疗效好，但价昂，仅适用于常规治疗无效的严重病例。血浆置换可及时清除患者 血中的自身循环抗体，有一定的应用前景；四环素+烟酸可作为老年患者的首选药物； 抗疟药对紫外线加重病情的天疱疮有一定的疗效；体外光化学疗法为难治性天疱疮开 辟了一条新路；PAMBA 和中药（如雷公藤）在本病的治疗中具有一定的发展潜力。 对特殊类型天疱疮的治疗 落叶型天疱疮：因相对良性，激素初量较寻常型低（如泼尼松 60mg/d） ；激素+氨苯砜； 激素+羟基氯喹；激素+ 雷公藤。除激素用量较小外，且可能在激素停用后仅用氨苯砜或 （羟）氯喹维持。增殖型天疱疮：激素+阿维 A，米诺环素（四环素）+烟酰胺，皮损局 限者可局部注射激素；药物诱发性天疱疮：用激素治疗。停药后病情可缓解，疾病痊愈 后应注意避免致敏性药物的再用。少数可转化为特发型，个别报道用小剂量激素+咪唑立 宾有效；疱疹样天疱疮：首选氨苯砜 100200mg/d（嗜酸细胞海绵形成明显，天疱疮抗 体滴度低者效果好） ；糖皮质激素（泼尼松 10120mg/d） +氨苯砜或磺胺吡啶或免疫抑制剂； 免疫抑制剂中硫唑嘌呤最常用，剂量为 150200mg/d；也可用环磷酰胺 50100mg/d，约一 半病人缓解；IgA 天疱疮：首选氨苯砜 100mg/d 或阿维 A2030mg/d，联合用药为氨苯砜 +阿维 A 或氨苯砜 +激素；泼尼松 0.51mg/kg/d 或外用； PUVA+阿维 A；秋水仙碱也很有 效，但硫唑嘌呤无效； 副肿瘤性天疱疮：早期切除良性肿瘤，在手术前后静脉内给予大 剂量免疫球蛋白，切除后用泼尼松（0.751mg/kg/d）+硫唑嘌呤 100mg/d 或环孢素 5mg/kg/d 可能使皮损减少或消失，但呼吸系统受累（闭塞性支气管炎）者预后不佳，可给 予吸氧、雾化吸入及全身抗感染治疗。对于伴恶性肿瘤者则发展迅速，不可避免的死亡。 总之，各种疗