2010年4期医药园地

医 药 园 地 YI YAO YUAN DI 2010 年第 4 期（总第 47 期） 目 录 药事管理 关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知3 关于加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的通知3 药物警戒 美国 FDA 警告吡格列酮引起的膀胱癌风险5 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险6 药学咨询 替考拉宁与万古霉素相比有哪些不同？替考拉宁是否可取代万古霉素？其适应证是什么？ 7 头孢西丁和头孢美唑均称为头孢菌素，实属头霉素，头霉素与头孢菌素有何异同？临床上 用于哪些感染？两者有何特点？8 ADR 之窗 系列问答 21 一疾病是否会诱发 ADR?8 系列问答 22 一营养状况和饮食对 ADR 的发生有什么影响? 8 药学小知识 超级细菌9 株洲市中医院药剂科（临床药学）主办 2010 年 12 月 2 医药园地编委会 总 编：刘光喜 主 编：刘灿辉 刘年开 责任编辑：周红玲 韩 洁 2010 年 12 月 3 药事管理 关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知 国食药监办2010432 号 近年来，欧盟、澳大利亚等国家和地区进行了一项旨在研究西布曲明心血管不良事件 的国际多中心临床研究，结果显示使用该药可增加受试者严重心血管风险。为保障公众用 药安全，国家食品药品监督管理局组织相关专家对西布曲明在我国使用的安全性进行了评 估，认为使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。 根据药品管理法第 42 条和药品管理法实施条例第 41 条，现决定停止西布曲 明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由 生产企业负责召回销毁。 请各级食品药品监督管理部门立即通知辖区内相关药品生产、经营和使用单位，并监 督落实各项要求。 国家食品药品监督管理局 二一年十月三十日 西布曲明 药物别名： 曲美、奥丽娜、诺美亭 “西布曲明”是一种中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用，美国食品药品管理局 （FDA）曾经批准可长期用于肥胖症的治疗。它有可能引起血压升高、心率加快、厌食、 失眠、肝功能异常等危害严重的副作用。 由于西布曲明、芬氟拉明等药物价格低廉，且确有一定的抑食减肥功效，屡被一些不 法商家巧妙加入减肥食品中牟取暴利。据介绍，西布曲明在德国、美国、意大利等地导致 数十人死亡而被许多国家禁止使用。专家提醒消费者，在不知情的情况下服用了含有该成 分的减肥保健食品，有可能产生严重的后果。 由于有增加心脏病的风险，美国、澳洲、欧盟等国已陆续废止该药品的许可证，并令 制药厂回收。 2010 年 10 月，雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品 Meridia。 2010 年 10 月 30 日，中华人民共和国国家食品药品监督管理局宣布国内停止生产、销 售和使用西布曲明制剂和原料药，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业负 责召回销毁。 关于加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的通知 食药监办安2010108 号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局） ，卫生厅（局）： 近年来，国外相关研究机构对罗格列酮使用的安全性进行了研究，结果显示该药品的 使用与缺血性心血管疾病的风险增高相关。近期，欧盟、美国等国家的药品管理部门对降 糖药物罗格列酮及其复方制剂的上市许可和使用作出严格管理规定。根据相关研究资料， 国家食品药品监管局组织相关专家对罗格列酮及其复方制剂在我国临床使用的安全性进行 了评估。为保证公众用药安全，现就加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的有关事项通知 如下： 一、各级医疗机构要加强罗格列酮及其复方制剂使用的管理。对于未使用过罗格列酮 及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖 控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制 剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。 二、罗格列酮及其复方制剂生产企业应按照罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求 4 （见附件）修改本企业产品说明书，要采取措施控制药品安全风险，并加强药品不良反应 监测。 2010 年 10 月 30 日后生产的罗格列酮及其复方制剂应符合罗格列酮及其复方制 剂说明书修订要求 。 三、罗格列酮及其复方制剂在零售药店必须凭医师处方销售，无法确认处方真伪的不 得销售。 请各级药品监管部门、卫生行政部门立即通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位，并 监督落实各项要求。 国家食品药品监督管理局办公室 卫生部办公厅 二一年十月十五日 药物警戒 美国 FDA 警告吡格列酮引起的膀胱癌风险 2010 年 9 月 17 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，该局正在对一项长达 十年的评价吡格列酮（商品名：艾可拓）是否与罹患膀胱癌风险升高有关的流行病学研究 进行评审。因为动物和人体研究提示此安全性风险可能存在，并有待进一步调查研究。 吡格列酮通常与膳食控制以及锻炼结合，用以帮助型糖尿病成年患者控制血糖。 在美国，每十万人中大约有 20 人会罹患膀胱癌，在糖尿病患者中发病率似乎还有所升高 1。 吡格列酮生产商武田公司已对该项研究的五年中期数据进行了分析，并将结果提交 至 FDA。总体而言，没有直接的统计数据表明使用吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相 关性。然而，研究针对服药的时间和剂量时行了深入分析，结果显示，长期或大量用药的 患者，罹患膀胱癌的风险升高。 FDA 尚未对吡格列酮的膀胱癌风险下定论，相关调研仍在继续。如果有新的进展， FDA 将及时更新此安全性信息。该局建议目前医生应按照药品说明书为患者处方吡格列酮， 建议患者不要擅自停药。 研究数据摘要 吡格列酮（Actos）于 1999 年 7 月在美国获准上市。在治疗剂量下，该药品使用后 的糖化血红蛋白水平较安慰剂平均低 1.5%。 在吡格列酮临床前动物实验中，研究人员发现实验大鼠在接受吡格列酮而血药浓度 达到临床用药血药浓度水平时，会罹患膀胱癌。另外，两项为期 3 年的临床研究 （PROactive 研究 2 和一项肝脏安全性研究）结果表明，与对照组相比，接受吡格列酮治 疗的患者发生膀胱癌的比例较高 2。目前上述调查结果已经添加到吡格列酮说明书的注意 事项部分。 5 为进一步确定长期用药的膀胱癌风险，武田公司正在进行一项为期十年的观察性队 列研究和巢式病例对照研究。这项研究是在 KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划的成员中进行的 3。入选该项研究的均为年龄超过 40 岁的糖尿病患 者，排除了之前已患有膀胱癌或者加入 KPNC 后六个月内患膀胱癌的病人，队列总计包括 193,099 名糖尿病患者。 主要研究终点是 KPNC 癌症登记处发现的新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮， 用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中。 五年中期分析包括了 1997 年 1 月 1 日至 2008 年 4 月 30 日的统计数据，吡格列酮的 平均治疗时间为 2 年（0.2 年8.5 年）。研究者并没有观察到吡格列酮与罹患膀胱癌风险 间有显著相关性（危险比为 1.2；95%置信区间为 0.91.5），但发现随着用药剂量和用药 时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到 24 个月的患者其升高的风险已经具 有统计学意义。 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 辛伐他汀是一种降脂类药物，适用于高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症患者及患有 杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。近期，国外药品管理当局发布了有关使用辛伐他 汀引起严重肌损害的安全性信息，考虑到此风险在我国临床使用中也同样存在，国家药品 不良反应监测中心特发布此信息通报。 一、国外发布的药品安全性信息 （一）美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险 近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他 “他汀类”药品相比，使用最高批准剂量 80mg 的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。 肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、 虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤 其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解 症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。 肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。 此通告的发布是基于 FDA 正在评估的临床数据“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有 效性研究”（SEARCH）。SEARCH 试验评估了 6031 名服用 80mg 辛伐他汀患者与 6033 名服 用 20mg 辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步结果显示，与 20mg 辛伐他汀组相比，80mg 辛伐他汀组出现肌病的患者更多（52 例0.9% vs. 1 例0.02%）。FDA 对原始数据的进 一步分析显示，80mg 辛伐他汀组患者中有 11 例发生了横纹肌溶解症，而 20mg 组未出现横 纹肌溶解症病例。FDA 将在完成评估后更新此风险信息。 （二）辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险 除高剂量辛伐他汀的安全风险信息，此前美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布了关 于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀 与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发 生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过 20mg 时这种风险将增加。 辛伐他汀的处方信息曾于 2002 年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于 20mg 时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告， FDA 仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过 20mg 时）出现 横纹肌溶解症的报告。 6 无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他 他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。 当较高剂量的辛伐他汀与胺碘酮合用时，发生横纹肌溶解的风险就会增加。虽然不清 楚确切的机理，但与胺碘酮抑制细胞色素 P450 3A4 酶有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。 当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。 （三）辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病发生风险 近期，FDA 批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用 80mg 的辛 伐他汀与调脂剂量的烟酸产品，并对联合使用 40mg 或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应 慎重。因为正在进行的“心脏保护研究 2”（HPS2）的中期结果显示，华裔患者联合使用 40mg 辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品（1g/天），肌病的发生率（0.43%）比非华裔患者 肌病的发生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病风险，FDA 还要求生产企业修改辛伐他 汀说明书，强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处方日剂量超过 40mg 的辛 伐他汀。 辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、 泰利霉素、HIV 蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用 药，辛伐他汀的剂量不应超过 10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应 超过 20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过 40mg。 尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告， 2010 年 FDA 的一 项对处方药品使用数据的回顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍 会被处方高剂量的辛伐他汀。 二、辛伐他汀国内不良反应监测情况 2009 年 1 月 1 日至 2010 年 5 月 31 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共 收到有关辛伐他汀药品不良反应/事件病例报告 1447 例，不良反应表现共计 1868 例次。 不良反应主要表现为：消化系统：如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能异常等；皮肤 及附件损害：如皮疹、瘙痒、 斑丘疹、脱发等；中枢及外周神经系统损害：头痛、头晕、 眩晕、失眠、视觉异常、嗜睡等；肌肉骨骼系统：如肌肉疼痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激 酶升高、关节痛等；全身性损害：如无力、过敏样反应、发热等；血液系统：白细胞减少、 血小板减少。 1447 份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，肌痛报告 101 例次，其次是横纹肌 溶解 24 例次，关节痛 22 例次。 2004 年 1 月 1 日至 2010 年 5 月 31 日期间，国家中心数据库共收到“辛伐他汀”与 “胺碘酮”合并使用的病例共 5 例，其中 2 例不良反应表现为肌酸激酶升高或横纹肌溶解， 3 例不良反应表现为肝功能异常。 三、建议 辛伐他汀是治疗高胆固醇血症的有效药品，但其可能带来的严重的不良反应不容忽视。 建议医师详细了解辛伐他汀的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在 处方辛伐他汀前详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治 疗效益和风险。对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发 生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。 医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病 人使用辛伐他汀的日剂量不能超过 20mg，当日剂量超过 20mg 时会增加横纹肌溶解症发生 的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。 建议患者一旦出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，应 咨询医疗专业人员。 7 建议药品生产企业进一步完善产品说明书和标签中的风险提示信息，并将这些信息有 效地传递给医务人员和患者。加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施以最大限 度减不良反应的发生。 药学咨询 1.替考拉宁与万古霉素相比有哪些不同？替考拉宁是否可取代万古霉素？其适应证是什么？ 答：替考拉宁与万古霉素都是糖肽类抗生素，替考拉宁对链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎 链球菌的作用优于万古霉素，耐万古霉素的肠球菌对本品仍敏感。对凝固酶阴性葡萄球菌 的疗效不及万古霉素，且细菌对其易产生耐药性，不能透过血脑屏障，因而仍不能取代万 古霉素。本药可供肌肉注射或静脉滴注，半衰期长达 88-182 小时，在体内不代谢，主要以 原形从肾中排出。由于其肝、肾毒性较万古霉素低，特别适用于万古霉素难以接受者。不 良反应发生率低，但与万古霉素交叉过敏。本药主要用于凝固酶阴性葡萄球菌以外的耐药 阳性菌感染。 2、头孢西丁和头孢美唑均称为头孢菌素，实属头霉素，头霉素与头孢菌素有何异同？临床 上用于哪些感染？两者有何特点？ 答 ：头霉素与头孢菌素是两类不同的药物，头孢西丁和头孢美唑两个头霉素具有第二代头 孢霉素的某些特点，对产酶的葡萄球菌以及某些革兰氏阴性杆菌均具有良好的抗菌作用。 此外，头霉素对厌氧菌也有较强的抗菌活性。而头孢菌素对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的抗 菌活性较低。由于头霉素对需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性，临床常由于治疗需氧菌 与厌氧菌的混和感染。混合感染常见于口腔、肠道、女性生殖道，包括齿龈炎、牙槽积脓、 残根脓肿、颌面术后的感染；肠穿孔；妇产科的盆腔炎、感染性流产等。头孢西丁和头孢 美唑两者对需氧菌的作用相似，对于脆弱类杆菌，头孢西丁较强，而对于其他厌氧菌，头 孢美唑较强。同等剂量给药，头孢美唑的血药浓度较头孢西丁的高，更易发挥其抗菌作用。 但头孢西丁能透过炎性血脑屏障，而头孢美唑则难以透过，因而，头孢西丁可用于中枢 神经系统感染，而头孢美唑不宜。 ADR 之窗 系列问答 21 一疾病是否会诱发 ADR? 答：疾病能改变药物的作用，既能改变药效学又能改变药代动力学，从而诱发不良反应。 例如，便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多，易发生不良反应。慢性肝 病患者，由于蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，使血中游离药物浓度升高，易引起 不良反应。肝硬化患者服用地西泮，其 tl/2 可达 105h(一般患者 t1/2 为 46 h)，从而易致 不良反应。肾病患者因肾功能减退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良 反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为 7，而肾 功能不良时可达 80。因此，肝肾病患者，不宜使用与一般患者相同的剂量和用药间隔时 间，否则就 容易发生 ADR。 8 系列问答 22 一营养状况和饮食对 ADR 的发生有什么影响? 答：患者的营养状况和饮食习惯会影响药物的作用。营养不良时，患者对药物作用较敏感， 对 ADR 的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降， 药物代谢速度减慢，易引起不良反应。当维生素 B6 缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损 害。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较 高血浓度而引起药物不良反应。用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非 那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。所以，营养状况和饮食习惯对 ADR 的影 响也是不能忽视的。 药学小知识 超级细菌 超级病菌是耐药性细菌 ，能在人身上造成脓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕 的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷 直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物 抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010 年，英国媒体爆出：南亚发 现新型超级病菌 NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。 “超 级 细 菌 ”更 为 科 学 的 称 谓 应 该 是 “产 NDM-1 耐 药 细 菌 引 1”， 即 携 带 有 NDM-1 基 因 ， 能 够 编 码 型 新 德 里 金 属 -内 酰 胺 酶 ， 对 绝 大 多 数 抗 生 素 （ 替 加 环 素 、 多 粘 菌 素 除 外 ） 不 再 敏 感 的 细 菌 。 临 床 上 多 为 使 用 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 治 疗 无 效 的 大 肠 埃 希 菌 和 肺 炎 克 雷 伯 菌 等 革 兰 氏 阴 性 菌 造 成 的 感 染 。 “超级细菌”泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 、 抗万古霉素肠球菌（VRE） 、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP ） 、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB） ，以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产 NDM-1 耐药细菌” 与传统 “超级细菌 ”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而 是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”。 超 级 病 菌 的 产 生 由 病 菌 引 发 的 疾 病 曾 经 不 再 是 人 类 的 致 命 威 胁 ， 每 一 种 传 染 病 用 抗 生 素 治 疗 都 能 取 得 很 好 的 疗 效 ， 但 这 是 抗 生 素 被 滥 用 之 前 的 事 情 了 。 每 年 在 全 世 界 大 约 有 50%的 抗 生 素 被 滥 用 ， 而 中 国 这 一 比 例 甚 至 接 近 80%。 正 是 由 于 药 物 的 滥 用 ， 使 病 菌 迅 速 适 应 了 抗 生 素 的 环 境 ， 各 种 超 级 病 菌 相 继 诞 生 。 过 去 一 个 病 人 用 几 十 单 位 的 青 霉 素 就 能 活 命 ， 而 相 同 病 情 ， 现 在 几 百