42 抗结核病药及抗麻风病药

第四十四章 抗结核病药及抗麻风病药 抗结核病药种类很多，临床常把疗效高，不良反应少，价廉和使用方便的药物称为第一线抗 结核药，根据国内情况，把异烟肼、链霉素和对氨水杨酸钠归入第一线抗结核药，目前许多 国家已把乙胺丁醇方便取代链霉素和对氨水杨酸钠而列入第一线抗结核药。 44.1 异烟肼(雷米封,isoniazid,INH) 性质稳定，易溶于水，具有高效、低毒、价廉和应用方便等优点。 药理作用 对结核杆菌具有高度选择作用，对其它细菌几无作用，抗菌作用强，对处于生长繁殖期的结 核杆菌具有杀灭作用，而对静止期细菌提高浓度也有杀灭作用。穿透力好，能渗入巨噬细胞 内，也能渗入纤维空洞和干样病灶内，活性比链霉素强 500 倍。 异烟肼单用细菌易产生耐药性，如单独应用 3 个月，约有 70%病例痰液分离出耐药菌 株，如与链霉素、利福平等药物含有，能大大延缓耐药性的产生并增强疗效。 抗菌作用机制尚未完全阐明，可能干扰细菌蛋白质、叶酸、糖、脂肪等代谢，并抑制分枝菌 酸的合成，而使细菌死亡。 体内过程 口服吸收快而完全，经 12 小时达血峰浓度，药物广泛分布于各组织和体液中，脑膜有炎 症时，脑脊液中浓度几乎与同期血浓度相等，也可渗入关节腔、胸、腹水以及纤维化或干酪 化的结核病灶中，也易渗入细胞内，作用于已被吞噬的结核关节。异烟肼大部分在肝内代谢 为乙酰异烟肼，少量经肾脏原形排出。人体对异烟肼乙酰化速度个体差异大，分为快代谢型 和慢代谢型，前者尿中乙酰化异烟肼较多，t1/2 约为 1.1 小时，后者尿中游离型异烟肼较 多，t1/2 约 3.1 小时。 临床应用 适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它抗结核药合用。对 急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。 不良反应 发生率与剂量有关，治疗量时少而轻。主要有： 1. 外周神经炎：较多见于剂量大，用药时间常以及慢代谢型患者。症状类似维生素 B6 缺乏， 可用 B6 防治，但亦降低异烟肼抗菌作用，故加服 B6 时，服药时间宜错开。 2. 中枢神经系统症状：可见兴奋、失眠、眩晕等症状，更大剂量可引起惊厥或精神失常， 有癫痫、嗜酒及精神病史者慎用。 3. 肝损害：可有暂时性转氨酶升高，偶有黄疸，以老年人及快代谢型患者较多见，用药期 间应定期检查肝功能，肝病患者宜避免用药或慎用。 4. 其它：过敏反应（皮疹、药热） 、粒细胞减少、血小板减少等。 44.2 利福平 药理作用 为高效广谱抗菌药物。 1. 有强大的抑制和杀灭结核杆菌的作用，作用强度和异烟肼相似，对细胞内外生长旺盛或 缓慢的结核杆菌都有杀菌作用，体外试验 MIC 平均为 0.018g/ml，口服治疗量后浓度可达 此浓度的 100 倍，可发挥杀菌作用。 2. 单独应用，结核杆菌对利福平易产生耐药性，故临床上也常与异烟肼、乙胺丁醇等合用， 以增强疗效并延缓耐药性的产生。 3. 利福平对多数革兰阳性和阴性细菌具有明显的抗菌作用，对阳性菌作用强度不及青霉素， 但强于红霉素和庆大霉素，对阴性菌的作用不及氨基甙类而强于四环素类，此外对某些病毒 和砂眼衣原体也有抑制作用。 抗菌作用机制主要是选择性地抑制细菌 RNA 多聚酶，影响 RNA 合成，最后导致 DNA 和蛋白质 合成停止。RNA 多聚酶的结构改变使细菌产生耐药性。 体内过程 空腹口服吸收迅速而完全，12 小时达血峰浓度，食物或同时服用 PAS 可减少吸收，故宜 空腹服用，并避免与 PAS 同时服用，一次用药有效浓度可维持 812 小时。吸收后分布于全 身组织，能进入结核空洞、痰液和胎儿体内，脑膜炎时脑脊液中浓度可达血浓度的 20%。主 要在肝内代谢成去乙酰基利福平，由胆汁排出，可形成肝肠循环。t1/2 约为 3.5 小时。尿、 粪、泪液呈红色，对人体无害。 本品为肝药酶诱导剂，重复用药可加快自身代谢，使 t1/2 缩短，也可加速其它药物代谢， 影响药效，曾使服用口服避孕药失败的病例报道。 临床应用 主要与其它抗结核药合用，治疗各型肺结核和其它器官或组织的结核病，疗效接近异烟肼， 也可用于耐药金葡菌和其它敏感菌所致感染。 不良反应 应用治疗剂量很少发生不良反应，应注意以下几方面： 1. 胃肠道反应：一般不影响继续服药。 2. 肝毒性：少数病员可出现转氨酶升高，肝脏肿大、黄疸等，故在用药期间宜定期检查肝 功能，肝功能不良者慎用。 3. 过敏反应：如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等。 此外，动物试验本品尚有致畸作用，故妊娠 3 个月内孕妇禁用. 44.3 链霉素(streptomycin) 为最早用于临床的抗结核药，其抗结核作用强，仅次于异烟肼和利福平。链霉素为强有机碱， 解离度大，故穿透力弱。对巨噬细胞酶细菌作用很小，对纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶疗 效差。细菌易产生耐药性，如每日 1g，治疗 1 月，耐药菌株为 7%，如连续治疗 4 月，则耐 药菌株为 70%，故常和其它抗结核药联合应用治疗结核病. 44.4 利福定(rifamdin) 本品抗菌谱、临床应用、不良反应和用药注意与利福平相同。 44.5 乙胺丁醇(ethambutol) 药理作用 对繁殖结核杆菌有较强抑制作用，对静止期细菌无效。抗菌强度较上述药物低，但优于 PAS。对异烟肼或链霉素耐药的结核杆菌仍有抑制作用。单用时细菌产生耐药性很缓慢，与 其它抗结核药之间无交叉耐药性，合并用药可显著延缓耐药性产生。抗菌作用机制可能和干 扰细菌 RNA 合成有关。 体内过程 口服吸收迅速而完全，且不受食物影响，23 小时血药浓度达高峰，穿透力好，能进入细 胞内，也可透过血脑屏障，脑脊液浓度可达同期血药浓度的 30%50%，主要以原形经肾排泄， 少量由粪中排泄，肾功能减退者宜减量。 临床应用 主要与利福平或异烟肼合用，治疗各型结核病。 不良反应 少见，最主要的不良反应为视神经炎，常发生于大剂量、长期用药者，其症状与损害部位有 关，如视神经中央纤维受损，可出现视力模糊、中心盲点、红绿色盲等，如周围纤维受损， 则主要为视野缩小。用药期间应定期作眼科检查。其它可见胃肠道反应，偶见过敏反应和肝 功能损害等。 44.6 对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid,PAS) 难溶于水，临床用其钠盐或钙盐。 抗结核作用弱，但可增强异烟肼和链霉素的作用。单独应用，细菌不易产生耐药性，要经 412 个月后才逐渐出现，与其它结核药合并应用，耐药性更不易出现。抗菌作用可能与磺 胺药相似，与 PABA 竞争而阻碍叶酸合成。 口服易吸收，经 12 小时达血峰浓度，t1/2 约 1 小时，分布于全身组织、体液和干酪样病 灶中，但不易透入脑脊液及细胞内，主要在肝脏经乙酰化后肾排出，不良反应较多见(1030%)， 主要为胃肠道反应与肾脏损害(乙酰化物溶解度易析出结晶)，以及皮疹、发热、关节痛等过 敏反应。偶尔引起转氨酶升高、淤疸型肝损害。还可与碳酸氢钠同服可避免这一不良反应。 44.7 抗结核病药的用药原则 1. 早期用药：由于早期病灶内细菌生长繁殖旺盛，对药物敏感（如异烟肼、乙胺丁醇） ；组 织破坏少，血供好，药物易渗入病灶；机体抗病及修复机能强。因此早期用药疗效较好。 2. 联合用药：适当的联合用药其目的是增强疗效防止或延迟耐药菌株的出现。 （一旦大 多数细菌从病灶消除，遗留下来少数耐药菌株可被机体防御机制所消灭） 。 3. 长期用药坚持按计划、适量、全程用药：用药剂量药适当，药量不足，组织内药物达不 到有效抑菌浓度，疗效不佳，且细菌易产生耐药性。剂量过大，非但造成浪费，且易产生毒 副作用。在规定疗程内，有规律地用药是化疗成功的关键，应严格遵照化疗方案所制定的给 药次数与间隔（如每日 1 次或 2 次）用药，避免遗漏和中断。疗程不足或过早停药将使治疗 不彻底，增加复发率。坚持合理用药，可大大提高痰菌转阴率，降低停药后 5 年内复发率， 显著降低病死率。 抗结核病药 药物 抗菌谱 作用强度 穿透力 作用机制 耐药性产生 临床应用 不良反应 异烟肼(INH) - 仅对结核杆菌有效 - 强，高效、杀菌 - 强，细胞内、外全杀菌 - 抑制分枝菌酸的合成 - 快 - 各型结核首选药， - 1. 神经毒性： 外周神经炎（慢代谢型者易发生。维生素 B6 可防治）和中枢兴奋， 2. 肝损害：转 氨酶升高，快代谢型者多见 利福平 - 广谱，对结核杆菌、麻风杆菌、G+、G-菌、衣原体和某些病毒均有效。 - 强，高效、杀菌 - 强，细胞内、外全杀菌 - 制细菌依赖 DNA 的 RNA 多聚酶，阻碍 RNA 合成 - 快 - 常与其