9药物警戒快讯2009

药物警戒快讯 2009 年 8 月 19 日 第 9 期（总第 71 期） 内容提要 美国 FDA 警告丙硫氧嘧啶的肝损伤风险 加拿大警告非典型抗精神病药可引起粒细胞缺乏症 美国发布氟氯西林最新药源性肝损伤信息 欧盟警告氯吡格雷和质子泵抑制剂合用可致血栓性不良事 件 美国 FDA 认为头孢吡肟无死亡率增加风险 欧盟修改非选择性 阻断剂产品信息 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 评 价 中 心 美国 FDA 警告丙硫氧嘧啶的肝损伤风险 2009 年 6 月 4 日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医护人员发布警讯， 告知成年人和儿科患者使用丙硫氧嘧啶存在严重肝损伤的风险，包括肝衰竭和 死亡。 FDA 的不良事件报告系统（AERS）发现有 32 例与丙硫氧嘧啶相关的严重肝 损伤报告，包括 22 名成年患者和 10 名儿科患者。其中，成年患者报告中有 12 例死亡和 5 例肝移植病例，儿科患者中有 1 例死亡和 6 例肝脏移植。相比较而 言，AERS 共收到 5 例和甲硫咪唑相关的严重肝损伤报告，均涉及成年人，并有 3 例死亡。由 AERS 收到的报告显示，和甲硫咪唑相比，丙硫氧嘧啶的肝毒性风 险有所增加。 丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑分别于 1947 年、1950 年经批准上市。丙硫氧嘧啶 和甲硫咪唑都可用于治疗因格雷夫斯病（Graves）所引起的甲亢，一般而言， 丙硫氧嘧啶被认为是二线治疗药物，除非患者对甲硫咪唑过敏或不可耐受。但 对于近期被诊断为患有格雷夫斯病的患者，医护人员应仔细考虑应选择何种药 物开始治疗。同时应该密切监控接受丙硫氧嘧啶治疗的患者是否出现肝损伤的 症状或体征，尤其是在开始用药的前 6 个月内。 2009 年 4 月 18 日，FDA 联合美国甲状腺协会（ATA）召开了一次公开研讨 会，讨论与丙硫氧嘧啶相关的肝毒性不良反应。FDA 仍在继续监控所报告的严 重不良事件，并修改丙硫氧嘧啶的处方信息，尤其是儿科患者的使用信息。同 时， 美国甲状腺协会计划在今后几个月内更新格雷夫斯病治疗指南。 以上信息反映了 FDA 目前对有关丙硫氧嘧啶的有效数据分析结论。此消息 的发布并不表示 FDA 已确定该药品与新出现的安全问题之间存在因果关系，也 不意味着建议医护人员停止处方该药品。FDA 在获取到更多信息或分析结论后 会对该信息进行更新。 给医护人员的建议和信息： 请密切监控接受丙硫氧嘧啶治疗的患者是否出现肝损伤的症状或征兆， 尤其是在开始用药的前 6 个月。 如果出现肝损伤疑似病例，应立刻中断丙硫氧嘧啶的治疗，同时对患 者的肝损伤情况进行评估并提供医疗支持。 丙硫氧嘧啶不得用于儿科患者，除非该患者对甲硫咪唑过敏或不可耐 受，且没有其他的治疗方案可以选择。 妊娠期间使用甲硫咪唑而导致胚胎病（包括皮肤发育不全）的病例报 告比较罕见，也没有关于丙硫氧嘧啶的此类不良反应报告。因此，丙硫氧嘧啶 可能更适用于格雷夫斯病患者在妊娠期间前 3 个月的治疗。 请告诉患者如果出现以下任何体征或症状，应立刻向医生报告：疲乏、 虚弱无力、不知原因的腹痛、食欲不振、瘙痒、较容易被擦伤以及眼睛或皮肤 黄化。 （FDA 网站） 加拿大警告非典型抗精神病药可引起粒细胞缺乏症 加拿大药品不良反应通讯近期发布信息，称非典型抗精神病药可能引 起粒细胞缺乏症。 氯氮平是 1991 年在加拿大上市的第一个非典型抗精神病药，随后上市的 其他 4 个非典型抗精神病药包括奥氮平、奎硫平、利培酮和齐拉西酮 1-5。非 典型抗精神病药适用于治疗精神分裂症和其他相关的精神障碍。截至 2008 年 11 月 30 日，加拿大卫生部收到了 14 例粒细胞缺乏症、45 例中性粒细胞减少症、 6 例严重中性粒细胞减少症和 4 例粒细胞减少症病例报告，可能与奥氮平、奎 硫平和利培酮的使用有关（见表 1），但没有接到齐拉西酮的相关报告（该药 品在 2008 年 1 月上市）。在这些报告中很多都伴有并发症（如癌症、狼疮、图 雷特多综合征、抑郁症和心血管疾病）或并用了其他药物（如典型和非典型抗 精神病药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗感染药和抗肿瘤药），或者两种情况同时 存在。 粒细 胞 缺 乏 症 （ agranulocytosis） 是 指 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 ， 并 伴 有 突 发 的 细 菌 感 染 症 状 和 体 征 ， 如 咽 喉 痛 、 发 热 、 不 适 、 疲 劳 以 及 典 型 的 口 咽 部 或 肛 门 直 肠 病 变 。 因 其 会 增 加 感 染 的 机 会 ， 并 可 危 及 生 命 ， 需 要 立 即 就 医 。 粒 细 胞 缺 乏 症 可 能 是 因 为 骨 髓 造 血 功 能 衰 竭 、 外 周 中 性 粒 细 胞 被 破 坏 或 二 者 同 时 发 生 而 引 起 。 尽 管 对 药 源 性 粒 细 胞 缺 乏 症 的 发 病 机 理 还 没 有 完 全 了 解 ， 但 研 究 表 明 可 能 是 由 变 态 免 疫 或 中 毒 反 应 介 导 的 6。 根据国际医学科学组织委员会（CIOMS）的定义 10，当粒细胞计数低于 1.5109/L，且嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞与中性细胞相比无差异时，则被 称为粒细胞减少症（granulocytopenia）。当中性粒细胞的绝对数量低于 1.5109/L 时，被称作中性粒细胞减少症（Neutropenia），中性粒细胞数量低 于 0.5109/L 时则为严重中性粒细胞减少症（severe neutropenia）。 氯氮平会引起粒细胞缺乏症和粒细胞减少症。因此，使用该药物时要求进 行常规的白细胞计数和白细胞分类计数试验 1。奥氮平、奎硫平、利培酮和齐 拉西酮上市前临床试验中没有关于药源性粒细胞缺乏症的病例报告 2-5。但是， 近期有数据显示，这些药物可能与粒细胞缺乏症有关，但未达到氯氮平的程度 6-9。 医护人员应警惕可能由非典型抗精神病药引起的粒细胞缺乏症，提高警惕 可以及早发现病症并给予治疗，这对控制此类致命的不良反应是很关键的。应 该让患者留意发烧、咽喉痛或其他感染等症状，建议他们一旦出现这些症状立 刻报告医生。 表 1：从药品上市至 2008 年 11 月 30 日加拿大卫生部所收到的 69 份疑似与抗 精神病药有 关 的 粒 细 胞 减 少 症 、 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 粒 细 胞 缺 乏 症 的 不 良 反 应 报 告 概 况 奥氮平 利培酮 奎硫平 齐拉西酮 加拿大上市 （公告）日 期 1996 年 11 月 1999 年 9 月 2001 年 1 月 2008 年 1 月 批准的 适应症 精神分裂 症和相关 的精神障 碍 双相障碍 精神分裂症 严重痴呆 双相障碍 精神分裂症 双相障碍 精神分裂症 和相关的精 神障碍 双相障碍 不良反应报 告(例) 粒 细 胞 减 少 症 ： 2 中 性 粒 细 胞 减 少 症 :14 粒 细 胞 缺 乏 症 ： 4 共计：20 粒细胞减少症： 2 中性粒细胞减少 症：15 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ： 1 粒细胞缺乏症： 6 共计：24 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ： 16 严 重 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ： 5 粒 细 胞 缺 乏 症 ： 4 共计：25 无 女性/男性 8/12 9/14 15/8 无 患者年龄 15-79 9-85 14-81 无 参考信息： 1. Clozaril (clozapine) product monograph. Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; 2007. 2. Zyprexa (olanzapine) product monograph. Toronto (ON): Eli Lilly Canada Inc.; 2008. 3. Seroquel (quetiapine fumarate) product monograph. Mississauga (ON): AstraZeneca Canada Inc.; 2008. 4. Risperdal (risperidone) product monograph. Toronto (ON): Janssen-Ortho Inc.; 2008. 5. Zeldox (ziprasidone) product monograph. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc.; 2008. 6. Flanagan RJ, Dunk L. Haematological toxicity of drugs used in psychiatry. Hum Psychopharmacol 2008; 23 Suppl 1:27-41. 7. Andrs E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol 2008; 15(1):15-21. 8. Garbe E. Non-chemotherapy drug-induced agranulocytosis. Expert Opin Drug Saf 2007; 6(3):323-35. 9. Duggal HS, Singh I. Psychotropic drug-induced neutropenia. Drugs Today (Barc) 2005; 41(8):517 - 26. 10. Council for International Organizations of Medical Sciences. Reporting adverse drug reactions: efinitions of terms and criteria for their use. Geneva: The Council; 1999. （加拿大卫生部网站） 美国发布氟氯西林最新药源性肝损伤信息 2009 年 5 月 31 日，美国食品药品监督管理局（FDA）和国际严重不良事件 联合会（SAEC）发布在药源性肝损伤的遗传基础研究方面所取得的重大进展 已确定一些患者使用氟氯西林（Flucloxacillin）后所引起的肝损伤与基因 有关。 氟氯西林被广泛用于欧洲和澳大利亚，但在美国还未上市。SAEC 从其合作 方数据库中搜集药源性肝毒性患者的具有特征的 DNA 信息。经过对 DNA 样本和 药源性肝损伤基因数据的分析，SAEC 研究人员发现 HLA-B*5701 型基因与氟氯 西林所引起的肝损伤有关。HLA-B 是染色体 6 上一种非常容易改变并且担负免 疫功能的基因。除了 HLA-B*5701 外，染色体 3 上的可变基因也是药源性肝损伤 风险的影响因素。这些发现为药源性肝损伤的发病机理提供了新的研究角度， 并可能有助于甄别哪些患者更可能出现这一严重不良反应。为保护患者的隐私， 所有的个人信息均已不可辨识。其他重要基因发现将有待于在今后的 12-24 个 月内公布。 药源性肝损伤（DILI）出现在一小部分患者中，通常都是因未知的药物肝 毒性所致，并可能导致一些患者出现急性肝衰竭。尽管药源性肝损伤的具体发 病机理还不清楚，但研究表明这可能与个人的基因有关。FDA 药物评估研究中 心主任 Janet Woodcock 博士表示，“这些发现为研究药源性肝损伤提供了新的 基因数据，并且对药品安全做出了重要贡献。通过这些有效的数据，研究人员 将有更好的途径来评估例如药源性肝损伤这些不良事件的前兆性生物标记。此 类合作性研究最终可以减少患者发生这些严重甚至致命的不良反应的风险。” SAEC 及其学术合作研究者将在 7 月刊的Nature Genetics上发表这些 结果。 （FDA 网站） 欧盟警告氯吡格雷和质子泵抑制剂合用 可致血栓性不良事件 2009 年 5 月 29 日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，称有研究显示， 使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂（PPI）可能会降低氯吡格雷的疗效， 从而导致血栓性不良事件的风险增加（包括急性心肌梗死）。 氯吡格雷是一种用于预防近期有心脏病发作的患者再次复发的抗血小板 药物，还可用于治疗因血凝块引起的其他问题，例如缺血性中风或急性冠状动 脉综合征。氯吡格雷在体内可由一种非活性状态转化为活性状态。在欧盟经批 准上市的含氯吡格雷的药品有 Plavix、 Iscover、Clopidogrel BMS 和 Clopidogrel Winthrop。 质子泵抑制剂是用于预防和治疗胃灼烧和胃溃疡的药物，包括奥美拉唑、 埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。由于氯吡格雷的副作用是会引 起胃灼烧和胃溃疡，服用氯吡格雷的患者常常使用质子泵抑制剂来预防这些症 状。近期公布的多项研究检验了氯吡格雷使用者的临床结果并引发了新的问题。 总的来说，这些研究表明氯吡格雷和质子泵抑制剂类药物之间可能会发生显著 的相互作用，质子泵抑制剂的使用会使氯吡格雷的疗效降低。 对这一结果的一种解释是，一些质子泵抑制剂通过抑制氯吡格雷在体内 转化为活性状态，从而降低了氯吡格雷的疗效，并增加了心脏病发作或其他凝 血性不良反应（如中风）发生的风险。然而，由于不同的质子泵抑制剂对氯吡 格雷药理机制的影响有所不同，同时研究也没有完全反映质子泵抑制剂对氯吡 格雷活化的不同作用，因此可能还有其他原因来说明此类药品对氯吡格雷的作 用。 汇总所有数据，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）及其药品警戒 工作组（PhVWP）建议修改所有含氯吡格雷的产品信息，说明除非有绝对的必要， 否则质子泵抑制剂和含氯吡格雷药品不宜联合使用。因此，含氯吡格雷药品的 上市许可商将尽快提交变更申请，以对其产品信息做出修订。 此外，CHMP 还建议提供关于其他药物对氯吡格雷转化的抑制性的进一步 信息，以及与基因变异有关的导致氯吡格雷在一小部分患者体内（即所谓的 “CYP2C19 弱代谢者”）不能完全转化为活性状态的信息。 （EMEA 网站） 美国 FDA 认为头孢吡肟无死亡率增加风险 2009 年 6 月 17 日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医护人员发布安全 信息，通告对头孢吡肟导致死亡率增加的潜在风险的相关评估结果。FDA 对数 据进行了荟萃分析（meta-analysis）后得出，与其他同类药物相比，在接受头 孢吡肟治疗的患者中并没未发现死亡率的显著增加。 头孢吡肟是一种头孢菌素类抗菌药，属于 -内酰胺类抗生素，目前经批准 用于治疗各种敏感菌引起的感染。2007 年 11 月 14 日，FDA 宣布正在对头孢吡 肟与其他 -内酰胺类抗生素（同类比较药物）相比是否会导致死亡率增加进行 评估。Yahav 等发表的一项荟萃分析中提示头孢吡肟可能导致死亡率增加。为 评估此项荟萃分析结果，FDA 要求生产企业百时美施贵宝公司提供更多的数据 资料，以开展更多的分析。2008 年 5 月 14 日，FDA 就提交的安全数据评估结果 提供了进展汇报。 FDA 所开展的荟萃分析是以试验数据和患者数据为依据，这些数据来源于 所有头孢吡肟临床对照试验中可评估的有效数据。为了将那些两组患者中都没 有死亡病例的试验纳入进来，与 Yahav 等所采用的风险对比法不同，FDA 采用 的是 Mantel-Haenszel 风险差分法来评估死亡率。 试验数据（Trial-level）荟萃分析：FDA 的试验数据荟萃分析共纳入了 88 项临床试验数据，包括 Yahav 等荟萃分析所涉及的 38 项试验以及其他 50 项 试验。这 88 项试验共有 9467 名接受头孢吡肟治疗的患者和 8288 名接受其他同 类药物治疗的患者，但并没有发现两组患者的死亡率有明显差别。 患者数据（Patient-level）荟萃分析：FDA 对患者数据的荟萃分析共纳 入了 35 项临床对照性试验。头孢吡肟组与其他同类药物组患者死亡率没有明显 的差别。 发热性中性粒细胞减少症试验：FDA 对 24 项发热性中性粒细胞减少症 试验的数据荟萃分析显示，接受头孢吡肟治疗的患者较之于其他同类药物组的 患者来说，死亡率没有明显的增加。 为了进一步了解死亡原因并确定死亡的潜在风险因素（如并发症和并用药 物等），FDA 还对更多头孢吡肟的发热性中性粒细胞减少症对照试验和患者数 据进行了研究。对发热性中性粒细胞减少症试验中的所有死亡病例评估结果显 示，大多数患者死于其潜在的恶性肿瘤和/或其他并发症。 目前，FDA 已经确定头孢吡肟仍适用于已批准的适应症。这一结论是以 FDA 对试验数据和患者数据的荟萃分析结果为依据，两种数据的分析结果均未 显示头孢吡肟会导致死亡率显著增加。 FDA 将继续审查头孢吡肟的安全性。此次发布的安全信息反映了 FDA 目前 对有关头孢吡肟的有效数据分析结果。此消息的发布并不表示 FDA 已确定该药 品与新出现的安全问题之间存在因果关系，也不意味着建议医护人员停止处方 该药品。FDA 和百时美施贵宝公司正在分别通过医院的用药数据对头孢吡肟导 致的死亡率做出分析，可能至少需要一年时间才会公布分析结果。 （FDA 网站） 欧盟修改非选择性 阻断剂产品信息 2009 年 5 月 18 日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）公布了欧洲开展 的一项关于并用非选择性 阻断剂和磷酸二酯酶-5-抑制剂（PDE-5-I）导致血 压降低的评估结论。 口服 PDE-5-I 和非选择性 阻断剂可分别用于治疗勃起机能障碍和良性 前列腺增生。大约有 50%的男性在 50 岁左右会患有良性前列腺增生，同时大约 有 50%会出现不同程度的勃起机能障碍，并可能有相当多的男性同时患有这两 种疾病。因此，有一部分的男性可能会同时使用这两种药物。由于这两类药物 都属于血管扩张剂，同时服用可能导致血压降低，从而出现低血压的症状。 药物警戒工作