b型脑钠肽在临床中的应用与进展

B型脑钠肽在临床中的应用与进展 摘要： B型利钠肽又称 B型尿钠肽（ Brain natriuretic peptide，BNP） ，是由心 肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织 中。当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功 能。血液中 BNP浓度及其增长速度的快慢,是临床判断慢性心力衰竭程度以及左心 室张力的客观指标,亦是临床医师采取慢性心衰治疗措施的依据。现就目前有关 BNP临床应用以及未来展望研究作一综述。 1.BNP的生物学特性： 利钠肽家族包括：ANP（A 型利钠肽） BNP（B 型利钠肽） 和 CNP（C 型利钠肽） ， 由不同的基因编码，各有组织特异性的分布，调节和生物活性 （1） 。这些利钠肽浓度在心衰 患者常增加，BNP 已用做无症状左心室功能障碍或心衰早期的标志。这些肽大部分通过尿 苷酸环化酶受体促进血管扩张（ANP、BNP，CNP）和排钠（ANP，BNP） 。它们也减少 NE（去 甲肾上腺素）释放，RAAS（肾素-血管紧张素醛固酮系统）活性及靶细胞的生长/肥大- 因此也成为反调节性激素。心肌细胞所分泌的 BNP先以 108个氨基酸组成的前体形式存 在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由 76个氨基酸组成的无活性的直线 多肽和 32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为 NT-proBNPN(端 B 型 利钠肽原) 和 BNP（2） 。 2.BNP形成原因： 在静脉回流和充盈压力正常的情况下，不同病因引起心室功能障碍（急性或慢性）， 心脏不能泵出足够的血液以满足机体的代谢需要，以及容量急剧增加引起心室壁张力的改 变和心室肌压力超负荷过重，逐步导致心输出量下降，而引起多种神经内分泌激素，包括 肾素和去甲肾上腺素，被释放以保证血压和器官灌注，同时机体反向调节的利钠肽被释放， 该物质具有强大的利钠、排尿、扩血管、拮抗（RAAS）系统以及抑制交感神经系统活性 （SNS）等方面的作用，以抵消血管收缩，心肌肥大和容量潴留。 3.BNP临床应用： B型利钠肽是 Sudoh等 （3） 学者于 20世纪 80年代首次从猪脑内分离得到。BNP 能够 维持循环系统的容量、渗透压、压力调节的稳态 （4） ，BNP 在心力衰竭诊断方面的应用已 比较明确，作为心衰标志物，BNP 水平能够比较全面的反应心室功能障碍等情况 （5） ，近 年多项研究发现 BNP在心血管疾病、肺血管疾病、急性脑损伤、甲亢以及肾功能不全等疾 病中均有升高，已在临床中引起重视。 3.1 BNP与心力衰竭分级 BNP在急慢性心力衰竭的诊断、预后评估、治疗以及鉴别诊断中均有重要价值。BNP 已 成为国际公认的诊断心衰的标志物。英国利钠肽临床研究中心所证实 BNP值与 NYHA分级关 系如下：NYHA I 级的 BNP值为 83.1ng/L,II级为 235ng/L(137-391ng/L),III级为 459ng/L(200-871ng/L),IV级为 1119ng/L(728-1300ng/L).根据急慢性心力衰竭患者血浆 BNP数值进行心衰分级，在评估患者预后以及制定治疗方案上均具有重要的临床指导意义 （6） 。 3.2 BNP在其他心脏疾病中的应用 BNP指标在急慢性心力衰竭领域的临床意义已不言而喻，并且在急性心肌梗塞、心肌 重塑、心房内径、舒张期功能不全性心力衰竭上 （7） ，均有重要意义，可用来评估心血管 的患病风险，患者死亡风险几率，以及患者病后生存率等，亦可作为患者随访的指标 （8） 。 近期大量研究数据表明，急性心肌梗死患者预后与 BNP的呈正相相关，AMI 患者血浆 BNP8000pg/ml，3 个月内因心衰再入院治疗和死亡的可能性有所增加，血浆 BNP水平越高， 左室收缩能力损害和心室重塑程度越重。为 AMI患者近期预后提供有用的信息 （9-10） 。 高血压主要累及器官之一为心脏，早期常表现为左室肥厚，进而引起左室的舒张功能 的不全等，左房的扩大是高血压的靶器官即心脏损害的早期的表现之一。高血压的患者由 于长期的持续的体循环动脉压力的增高，引起心脏的后负荷增大，从而导致左心室收缩末 期残余的血流量以及舒张期心脏容量的增加，进而导致左心发生代偿性的肥厚，顺应性减 低，容量以及压力增加，从而导致左心室舒张末期压力升高。已有研究表明在心肌肥厚的 过程中，BNP 水平也会随之相应的增加，因此，BNP 水平也可以作为一个临床上用于反映心 肌肥大的指标之一 （11） 。 3.3 BNP在心衰合并慢性肾功能不全患者中的临床应用。 国内外有较多学者在探究 BNP与慢性肾功能衰竭并发心血管疾病的价值及意义的研究 中发现，其中在慢性衰竭患者 285例中 151例慢性肾衰竭患者 BNP与 CRP呈正相关性增高 （12） 。另一项研究中发现，严重心衰患者中,肾功能代偿组与失代偿性肾功能不全组之间 NT-proBNP水平有显著性差异( P0.05)（13） 。还发现，CHF（慢性心力衰竭）伴不同程度肾 损害患者 BNP水平明显高于单纯性肾功能不全患者，并且，BNP 水平越高，其临床治疗及 预后越差 (14)。BNP 在鉴别单纯性肾功能不全及心源性肾功能不全中有重要意义，同时 BNP 也可指导心源性肾功能不全的临床治疗及监控预后。由此可见，BNP 检测对于慢性肾衰竭 并发心血管疾病的诊断而言，具有非常重要的临床意义 （15） 。这可能由于慢性肾衰竭患者 内环境紊乱，导致心肌代谢障碍，加重心脏负担所致，目前有学者称之为心肾综合征 （16） ， 血液透析能够明显减低 BNP水平。BNP 浓度对心肾综合征具有良好的诊断作用，在慢性肾 功能不全并发心血管疾病的患者预后中具有重要的临床指导意义 （17） 。 3.4 BNP与肺部疾病 研究表明，在对慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、睡眠呼吸暂停综合征等肺部疾病患 者合并心力衰竭的早期，BNP 是一个简便、快速、灵敏的指标 (18)。有一组数据表明，阻塞 性呼吸暂停综合征患者可引起外周血压、中心静脉压及动脉僵硬程度、BNP 值高于正常人， 其病因可能为患者长期缺氧，夜间血氧饱和度较低，长期低氧血症，导致外周血管重塑， 心肌缺氧，心脏后负荷加重，从而导致心力衰竭引起 BNP增高。而早期 BNP浓度的增高， 则有助于提示该类患者早期心力衰竭病情 （19、20） 。肺源性心脏病患者的血浆 BNP水平明显 高于健康者( P0.05),且患者的血浆 BNP水平随着心功能不全、级依次递增; 预后良好的患者血浆 BNP水平明显低于预后不良者( P0.05)。肺心病患者的血浆 BNP水平 明显增高,且与疾病的严重程度关系密切 (21)。在支气管哮喘急性发作以及心源性哮喘的鉴 别中，BNP 也发挥着不可忽视的诊断作用。在心源性哮喘患者急性发作期 BNP明显高于支 气管哮喘患者急性发作期，该指标测定方法简便、高效、值得在临床上推广应用 (22)。有学 者指出：急性肺栓塞患者在溶栓治疗前后血清 BNP值有所变化，其数值变化也有助于急性 肺栓塞的诊断和疗效评估 (23)。随着近几年大量的 BNP相关研究， BNP 不仅仅限于急慢性 心力衰竭的诊断、鉴别诊断以及预后的评估，该指标亦能在肺部疾病乃至其他系统疾病中， 仍具有潜在的临床意义。 3.5 BNP与其他系统疾病相关临床研究 目前随着众多学者在 BNP领域的大量临床研究，正逐步发展成为研究 BNP潜在作用，例 如 2型糖尿病、糖尿病肾病、急性颅脑损伤、脓毒血症、川崎病合并冠状动脉病变等均与 BNP水平有相关性。最新的研究数据表明，BNP 前体增高与糖尿病的高风险呈线性相关，预 测在未来可能成为检测糖尿病的生物标记 （24） 。 在 2型糖尿病患者随访期间，BNP 数值的 变化，亦能提示患者心血管危险分层以及指导治疗。在急性颅脑损伤的患者中，血浆 BNP 浓度与颅脑损伤后 ICP（颅内压）增高呈正相关性，成为一个潜在评估指标 （25） 。在脓毒 血症， 感染性休克的患者中血浆 BNP水平与 SOFA（序惯性器官衰竭）具有线性相关，BNP 可以作为一个常规临床检测指标来判断脓毒症以及感染性休克患者的预后评估 （26） 。国内 有项研究表明，在川崎病病例中，患者 BNP、ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）、以及 hsCRP（超敏 C-反应蛋白）三项检查能对早期诊断合并冠状动脉病变具有重要意义 （27） 。 以上种种研究数据，正逐步扩大 BNP在临床各系统疾病上的应用。 4.BNP与临床治疗 在 慢 性 心 力 衰 竭 患 者 血 BNP水 平 与 死 亡 率 和 再 住 院 率 密 切 相 关 ， 发 生 死 亡 和 再 住 院 事 件 的 患 者 ， 其 BNP浓 度 明 显 高 于 其 余 患 者 。 血 浆 BNP已 被 证 明 是 判 断 心 力 衰 竭 患 者 预 后 和 进 行 危 险 分 层 的 重 要 标 志 物 。 根据 BNP数值指导心力衰竭的临床药物剂量及治疗策略，可以从整体上降 低心血管事件，延缓首次发生心血管事件的时间，从而延长患者生命、减少病死率及再次 住院率 （ 28） 。BNP 本身就是治疗心力衰竭的有效药物，目前人工合成 BNP（奈西立肽）已投 入临床应用 （29） 。柰西立肽为一用重组 DNA技术由大肠杆菌制成,具有如心室肌内源性产生 的脑利钠肽相同的化学结构和生物学作用 （30） 。2001 年由美国 FDA批准的强效扩血管药, 最近已用于急性失代偿性心力衰竭患者治疗最新选择。有研究表明，可有效降低患者 PCWP（肺动脉楔压），提高心脏指数，且不影响心律，能够有效降低 CHF患者的出院状态 和住院时间 （31） 。与传统的正性肌力药物相比，能够显著减低住院病死率和住院时间，以 及再次住院率 （32） 。 PRECEDENT试验入 选 了 246例 NYHAIII-IV级 急 性 CHF患 者 ， 分 别 用 多 巴 酚 丁 胺 与 奈 西 立 肽 治 疗 。 试 验 发 现 与 多 巴 酚 丁 胺 组 比 较 ， 奈 西 立 肽 组 明 显 减 少 心 律 失 常 发 生 率 ， 减 慢 患 者 的 心 率 和 减 少 患 者 的 心 肌 耗 氧 量 ， 随 访 6个 月 结 果 显 示 奈 西 立 肽 治 疗 组 生 存 率 明 显 高 于 多 巴 酚 丁 胺 组 （ 33） 。 FUSION对 210例 心 功 能 IV级 患 者 进 行 研 究 ， 结 果 显 示 奈 西 立 肽 可 减 少 总 死 亡 和 入 院 率 ， 在 心 肾 综 合 征 的 患 者 中 ， 使 用 奈 西 立 肽 不 引 起 血 肌 酐 升 高 （ 34） 。 奈 西立肽能改善老年慢性心力衰竭患者心脏功能,逆转心室重构,降低血浆 Ang及内皮素 1, 增加 NO水平 （35） 。上述研究表明重组 BNP的在急慢性心力衰竭的治疗中有与传统正性肌力 药物相等的作用，为未来的心力衰竭治疗拓宽了思路。 5.展 望 BNP是 近 年 来 发 现 的 心 力 衰 竭 的 重 要 标 记 物 ， 在 心 力 衰 竭 的 诊 断 、 预 后 评 价 以 及 治 疗 方 面 具 有 重 要 意 义 ， 在 未 来 的 临 床 诊 疗 中 也 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 。 BNP以 及 proBNP 将作为独立预测 慢性心力衰竭患者预后的指标， 也 可 根 据 心 力 衰 竭 患 者 的 血 浆 BNP浓 度 ， 预 测 出 临 床 治 疗 在 一 定 程 度 上 可 能 的 结 果 （ 36） 。 目 前 ， 有 学 者 研 究 表 明 ， 可 根 据 慢 性 心 功 能 不 全 的 患 者 血 液 中 BNP的 浓 度 ， 调 整 心 力 衰 竭 的 治 疗 方 案 ， 制 定 出 针 对 患 者 个 体 化 的 治 疗 方 案 。 随 着 心 力 衰 竭 的 不 同 发 展 阶 段 ， 也 可 根 据 不 同 程 度 的 BNP数 值 程 度 ， 优 化 心 力 衰 竭 各 种 药 物 的 剂 量 ， 以 及 在 随 访 中 监 测 BNP水 平 来 评 估 患 者 的 预 后 ， 减 少 患 者 住 院 次 数 ， 提 高 患 者 生 活 质 量 。 随 着 奈 西 立 肽 在 临 床 中 的 应 用 ， 在 不 久 的 将 来 ， 奈 西 立 肽 可 能 合 传 统 正 性 肌 力 药 物 的 联 合 ， 成 为 心 力 衰 竭 中 的 常 规 一 线 治 疗 方 案 （ 37、 38） 。 在 近 几 年 大 量 的 相 关 研 究 中 发 现 ， BNP不 仅 仅 在 心 力 衰 竭 中 具 有 诊 断 及 治 疗 作 用 ， 在 上 述 的 其 他 系 统 疾 病 中 ， BNP也 扮 演 着 举 足 轻 重 的 作 用 ， 与 其 他 疾 病 相 关 指 标 联 合 评 估 患 者 病 情 预 后 ， 也 许 不 久 的 将 来 奈 西 立 肽 将 在 其 他 系 统 治 疗 中 成 为 一 线 治 疗 方 案 。 在 慢 性 心 脏 病 早 期 诊 断 、 风 险 评 估 和 治 疗 等 方 面 的 作 用 具 有 划 时 代 的 意 义 。 参考文献： 1. 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