nt-probnp国际专家共识中文稿-横排版

NT-proBNP国际专家共识 介绍 James L. Januzzi, Jr., MD,a,* 和 A. Mark Richards, MD, PhD,b 代表国际NT-proBNP共识专家组 近几年来，利钠肽（NPs）检测的临床应用已被越来越多的人认可。这些颇具价值的生物学标 记物，包括 B 型利钠肽（BNP）及与之共同分泌的氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP ） 在内，已超出了原先仅作为心力衰竭（HF）诊断检测指标的范畴。NPs 是 HF 的有效生物学标 记物，然而在现代医学中，它们还在诊断，预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力。 虽然首先问世的是 BNP 检测，但接着 NT-proBNP 检测实现了商业化的临床应用，且其应用在 全世界范围内迅速增长。此外，随着上百篇支持 NT-proBNP 应用的实验室和临床研究的发表， 该标记物已被广泛地写入许多临床和实验室的共识声明及指南文献之中， 1-5使之等价于 BNP。 NP 检测领域发展迅速，对 BNP 和 NT-proBNP 生物学，实验室检测及临床优化应用方面 理解的不统一是不可避免的。一篇关于 BNP 的共识声明已在近期发表。 6然而，由于 NT- proBNP 的独特生物学效应，许多在 BNP 共识中的观点并不适用于 NT-proBNP(作者同意此观 点)。BNP 共识中也并未对 NT-proBNP 检测作任何正式介绍，而在 BNP 共识首次发表后已有 数百个支持应用 NT-proBNP 的研究得到了发表。 随着世界范围内 NT-proBNP 检测应用的迅速增加，需要有一篇正式的最新而无偏倚的关 于 NT-proBNP 生物学，实验分析及临床应用方面的共识声明。此美国心脏病学杂志增刊中的 文章代表了 2006 年 11 月 12-15 日在伊利诺伊州芝加哥举办的美国心脏协会科学会议中相关座 谈会的讨论内容。这些由心脏生物标记检测界学科带头人完成的讲座和总结阐述了许多有关 NT-proBNP 的相关问题。在每篇文章的结尾都有关键点总结和适当的临床应用建议。 国际 NT-proBNP 共识专家组成员感谢座谈会的赞助方，正是他们的支持使此共识文件成 型。 我们要感谢那些为支持 NT-proBNP 应用提供了丰富信息的科学家，临床研究员和医师， 他们的工作是此系列文件完成的基石。 利钠肽生物学 Abelardo Martinez-Rumayor, MD,a A. Mark Richards, MD, PhD,b John C. Burnett, MD,c and James L. Januzzi, Jr., MDa,* 利钠肽（NP）系统的生物学是复杂的，但其种系高度保守。它控制水盐调节，促进血管舒张 并在需要代偿的情况下诸如心力衰竭等给予心脏以有利作用。之前关于B型利钠肽（BNP）和 其氨基末端的前体（NT-proBNP ）生成的假说已被推翻。现认为心肌细胞释放出切割和非切 割型利钠肽的混和体，而两种利钠肽并非1：1的形式分泌。且BNP也迅速地被修饰成为各种片 段的混合体。商业性使用的检测BNP和NT-proBNP的方法同时检测裂解和非裂解利钠肽的混合体 以及不定量的降解后BNP。BNP和NT-proBNP有明显的区别：BNP主动地从血中清除同时也有被动 清除机制，包括经肾清除；NT-proBNP主要经血流量大的器官被动清楚，如肾脏。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:3A8A) 专家认为在进化中利钠肽（NP）家族的演化是为了维持循环系统的容量，渗透压和压力 调节的稳态。最近的证据表明此心血管利钠肽家族在心肌结构和功能控制中起自分泌和旁分泌 的作用。 1，2 利钠肽家族在人类和非人类的脊椎动物中由6 种心血管型肽组成，包括 A 型 （ANP） ，B 型（ BNP） ，C 型（CNP ） ，D 型（DNP）和 V 型（VNP） ，还有一种肾型肽尿扩张 素。 14-18另外还有3 种 NP 受体，包括 NP 受体 A 和 NP 受体 B 作为鸟苷酰环化酶配对受体 起生物学效应，NP 受体 C 作为短的细胞质主受体起清除肽分子和可能的调节细胞增生作用。 19-24 心血管利钠肽生物学中的内分泌组分为 ANP，BNP，DNP 和 VNP。虽然所有利钠肽都能 在非心肌细胞中找到，但大多数人类利钠肽均主要由心脏分泌。相对的，由内皮细胞分泌的 CNP 在脑和脉管系统中能显现出内分泌和旁分泌作用。 25虽然利钠肽家族中的每个成员都有血 管扩张或使静脉扩张效果，并能促进利尿和尿钠排泄，而这些效应之间的相对平衡在不同肽之 间还存在着细微的差别。 利钠肽系统种系保守。在很多种群中，包括硬骨鱼，两栖动物，爬行动物，鸟类和一些哺 乳动物（人类，猫，牛，狗，家鼠，大鼠，羊和猪） ，两种组分（内分泌和旁分泌）都能在心 和脑中发现。 26,27在软骨鱼（软骨鱼纲） ，脑和心脏中只发现了 CNP，有趣的是相同的 CNP 激 素前体（proCNP ）能表达循环激素和旁分泌因子两种功能。 28在所有种群中，CNP 的结构在 NP 家族中最保守。 27研究发现四足动物通常有 3 种心脏亚型（ANP，BNP 和 CNP）中的 2 种。 一些硬骨鱼缺乏 BNP，但它们是唯一有 VNP（从心室中分离出）此特别肽和 CNP 的种群，而 鲨鱼和盲鳗只有 CNP。CNP 存在于所有种群的发现使得人们进一步探索 CNP 是否为存在于更 原始的脊椎动物种圆口纲脊椎动物（七鳃鳗和盲鳗）中唯一的 NP，以次来阐述利钠肽结构和 功能的进化。直至最近，分子种系分析确认 NP 家族的祖先基因确实为 CNP-4，此基因编码了 四种类型的 CNP。 29 从早期和其后对 NP 演变史的研究可推断出，NP 系统从鱼类中的排钠激素进化为促进四 足动物水钠排泄的减容激素，并均向着同一种方向调节。 23,30现在认为在哺乳动物中 NP 家族 的容量调节作用更为重要，而在鱼类中它的主要功能是调节渗透压。 27 值得注意，ANP 和 CNP 与其各自的激素前体片段在哺乳动物中均非常保守。然而，BNP 及其氨基末端前体 BNP（NT-proBNP ）即使在哺乳动物中也存在着差异。 26,27 例如，人类 BNP 5端序列与大鼠和家鼠有着分别为 65和 77的基因同源性，然而啮齿动物近端启动子 则有着90%的同源性。 31 所有的 NP 受体型均在脊椎动物中得到克隆，但在哺乳动物中只发现了两种鸟苷酰环化酶 配对受体：对 ANP 和 BNP 高度亲和的 NP 受体 A 和对 CNP 特异的 NP 受体 B。 21,23 利钠肽的下游生物学效应众所周知。以 BNP 为例，其效应包括扩血管，利尿，排钠。 BNP 同时还可能抑制肾素血管紧张素醛固统系统。另外，BNP 可能有抗心肌纤维化效应， 12,32,33因为在 BNP 基因敲除鼠表现为心肌在心室压超载情况下的纤维化和异常重构。 32最后， BNP 还显现出有强松弛性的特性。 34 B 型利钠肽基因 BNP 基因位于人类 1 号染色体，与 ANP 基因（居于 BNP 上游约约 8 千个碱基）呈前后 串联关系； 2,31如此接近的空间关系是否是为了方便协同调节尚未知。BNP 完整的核甘酸序列 在 1989 年被阐明， 35而 5端上游非翻译区序列则在 1996 年通过分子分析和组织特异性基因表 达研究得到确定。 31该基因有 3 个外显子和 2 个内含子。人类 BNP 基因的外显子 1 编码了 5 端非翻译区和部分 pre-proBNP（26 个-氨基酸信号肽和最初的 18 个 BNP 前体氨基酸） 。外显 子 2 编码了氨基酸 45-129，外显子 3 编码了 5末端氨基酸（ 130-134 氨基酸）和 3”侧端富含 ATTTA 非稳定基序的非翻译区。 35-37 既于组织表达位置，BNP 在心房的表达较心室更丰富。然而由于心室更大，在正常情况下 70的心型 BNP 来自心室（在病理生理性情况下能达到 88） 。 38其他心外 BNP 来源有脑， 肺，肾，主动脉和肾上腺，其浓度都较心房少许多。 39正因为如此，大多数哺乳动物的 BNP 基因在心脏表达；非心型 BNP 表达则多表现为为种群特异性，这些部位的表达水平都低于在 心脏的表达。 36 如前所述，人类 BNP 基因 5端序列在 1996 年通过亚克隆了解了其表达。 31,36联合了测序和 删除分析法，发现 BNP 基因启动子区域前后包含了一系列可能的 cis 调节元素，比如 GATA， 肌-CAT 结合点和活化蛋白-1/环腺苷单磷酸反应元素样元素，这些都是心脏特异性调节基因 （表 1） 。之后这 4 个 cis 元素均被发现是许多不同临床相关刺激的分子标靶，且通过不同的信 号路径机制能对 BNP 基因进行基础的诱导调节。在许多刺激中值得注意的机械牵拉， 40,41缺血 损伤/缺氧， 42-44 内皮素-1， 45,46血管紧张素， 47白介素-1/， 44 肾上腺素能和 肾上腺素 能激动剂， 44,48正如与现在描述的与各种病理状态有关能造成利钠肽浓度升高的情况相一致， 人类 BNP基因启动子区域有多个能调高基因表达的标靶，包含多种能被不同促炎症反应和增生 性反应激活的信号通路。 就相对于其他心型利钠肽 BNP 基因诱导的特殊性质而言，生理学研究发现左室容积， 49左 室舒张末期压， 50和血浆 BNP 浓度之间有着相互联系，提示 BNP 的释放同时受到压力和容量 两种因素的调控。现在认为大多数 BNP 的形成在基因表达时完成， 51在受到生理刺激激活时 呈突爆式合成， 52随着合成的进行弄到而快速升高 53 利钠肽的加工和分泌 BNP 基因转译后，产生初始基因产物，前 BNP 前体 1-134(pre-proBNP1-134)。该肽的一个 26-氨 基酸信号肽被立刻去除，形成了一个 108-氨基酸激素原，proBNP 1-108。 54接着，proBNP 1-108被 蛋白水解酶蛋白酶 55furin 和 corin56分解为 2 部分：无生物学活性的 76 个氨基酸氨基末端部分 NT-proBNP1-76，和有生物学活性的 32 个氨基酸分子 BNP1-32，该分子拥有一个由连接着二硫半 胱氨酸形成的特征性 17-氨基酸环，此环对其生物学活性起重要作用。 57 重要的是，近几年来对于这种过分简单的利钠肽分泌过程的描述已经历了巨大的变化，这 其中包含了对这类重要肽的生物学复杂性的更客观的认识。确实，早期研究中运用了放射性免 疫测定法来评估心衰（HF）患者中的 BNP，发现同时存在有高分子量和低分子量形式的 BNP，高分子量 BNP 占主要成分（平均 1.9:1） 。 58近期的研究运用了 Western 杂交分析技术能 更好地显示这些在 HF 血浆中具有免疫反应性 BNP 种群的特征。而且证实同时存在低分子量 （类似 BNP1-32）和高分子量形式的 BNP，高分子量 BNP 去糖基化后与重组 proBNP1-108类似。 59这些结果在其后的群体试验中被进一步证实，试验显示循环系统中主要存在的“NT- proBNP”或“ BNP”事实上是 proBNP1-10860(图 1)。 现在很难明确地了解血液中存在的是哪种形式的利钠肽和这种异型性是否与多样的生物学 效应有关。尤其对 BNP 的不明确性特别关注是因为它代表了该分子的生物活性部分。 一旦进入血液，研究提示BNP分子迅速被切去头端产生大量与BNP 1-32相关按比例分配的片断。 的确如Hawkridge et al 61的研究提示在心衰患者中完全没有BNP 1-32，这是由于BNP 1-32被二肽 基肽酶-IV切割的结果。经二肽基肽酶-IV 切割后的人类BNP不会改变其抵抗被人中性内切酶进 一步降解的能力。 62另外，近期的研究还证实在肾脏内高度表达的肽酶甲丙氨酯A也能将BNP 1- 32加工成BNP 7-32。 63 有证据显示这些不同形式的 BNP 在 HF 中有着不同的生物学活性。近期的一项研究希望能 通过与生物活化后的成熟 BNP1-32 相比较来评价 proBNP1-108，NT-proBNP 1-76和 BNP3-32在培养 的心脏成纤维细胞和心肌细胞中激活环一磷鸟苷(cGMP)的能力。可以预言，NT-proBNP 1-76没 有生物学活性而 proBNP1-108 在体外显著地降低了 cGMP 的活性：比 BNP 少 68 倍。 64然而尽 管在体外 BNP3-32 与 BNP1-32在成纤维细胞和心肌细胞中激活 cGMP 的能力相似，有研究证实 在体内 BNP3-32 会显著降低肾脏活动，这可能与 BNP3-32 的迅速降解有关。 65 由于 NT-proBNP1-108的氨基末端区域包含有允许进行低聚反应的序列，研究中描述了一个 NT-proBNP1-76的三聚体。 66而且 NT-proBNP1-76 片段也会发生分解，因为在分子的羧基和氨基 端都存在蛋白质水解。 67因此，在循环中存在着许多比 NT-proBNP1-76 大或小的分子。最后 NT-proBNP 被各种不同程度的糖基化。 68 对利钠肽生物学的崭新认识所带来的发展是巨大的。确实，我们现在知道现今使用的商业 性检测 NT-proBNP1-76或 BNP1-32的检验实际上评估了每种肽的混合体；就 NT-proBNP 而言， 检验很可能同时检测了 NT-proBNP1-76和不定量的 proBNP1-108。就 BNP 而言，传统检测很可能 检验了 BNP1-32 的多种降解产物，包括 BNP3-32 以及完整的 proBNP1-108。 59，64 另外，对于 BNP 或 NT-proBNP 的降解或低聚反应是否会降低商业性检测的精确度现在完全不知。今后研究的 首要目标就是应用最先进的技术来阐述完整循环中 BNP 的所有分子形式。 同样重要的是要认识到相对于具有生物活性的 BNP，proBNP 1-108的生物学活性显著降低 或几乎消失；在心衰患者中，显著升高的 BNP 或 NT-proBNP 并不能正确提示该个体缺乏生物 活性 BNP 的活性作用。 B 型利钠肽和 NT-proBNP 的清除 BNP 和 NT-proBNP 在释放后有各自不同的清除模式。 BNP 通过受体介导与 NP 受体 C 结 合被清除，也能通过血流中中性肽链内切酶的活性所清除。另外，它能被包括肾脏在内的高血 流量器官通过被动排泄（或局部区域内由中性内切酶降解）所清除。 69，70 相对的，NT-proBNP 缺乏主动清除机制，它在高血流量的器官床内被清除（肌肉，肝脏，肾脏等） 。 肾脏对于 NT-proBNP 从血流中清除所起的相对作用仍饱受争议。虽然许多人认为 NT- proBNP 的排泄只通过肾脏且比 BNP 更依赖于肾功能，但仔细完成的机制研究提示 BNP 和 NT-proBNP 的肾脏清除率相同且只有约 1520。 71一个稍后的研究证实了这样的结果， 该研究通过股动脉，股静脉和肾静脉插管评估比较了高血压和肝硬化患者与对照组 NT- proBNP 和 BNP 在肾脏和外周的排泄情况。研究者发现 NT-proBNP（0.16）的肾脏清除率与 BNP（0.16 ）没有差异。相对的，NT-proBNP 在下肢的清除率比 BNP 低，提示 BNP 在外周存 在主动降解，这也部分解释了在患者正常血浆中 NT-proBNP 浓度较高的原因。 72 结论 关键点NP 的生物学： NP 系统在物种间高度保守并有着复杂的基因调节机制。 细胞内 pre-proBNP1-108 合成后，不定量的 BNP1-32和 NT-proBNP1-76 便被释放出来。有 相当数量的非切割 proBNP1-108被释放入血。 分泌后，BNP 1-32 迅速加工和降解成为数种形式存在于循环中，包括 BNP3-32。 proBNP1-108和 NT-proBNP1-76没有或几乎没有生物学活性，BNP 3-32的生物学活性较 BNP1-32 弱。 商业性试剂盒检测肽的混合物；就检测 NT-proBNP 而言，很可能至少检测到 NT- proBNP1-76和 NT-proBNP1-108的混合物。 BNP 通过多种机制被清除，包括受体清除，中性内切酶降解和由多种器官被动清除。 有多种器官可能以被动方式清除 NT-proBNP。 机制研究显示肾脏对 NT-proBNP 和 BNP 的清除能力相等 表 1B 型利钠肽（BNP）基因的重要调节因子* 刺激物 潜在效应器 cis 元素 肾上腺素能激动剂 cAMP, Src, Rac, GSK3, CaMK, PI3K GATA (-85), MCAT (-97 和 -124) 白介素-1 Ras, Rac, p38 MAPK, PKC MCAT (-97) 内皮素-1 Rac, Src GATA; -1818至-408之间区域; TRE 在 -1000 应激 MKK6 and p38 MAPK激动剂 类AP-1位点在 -111 缺血损伤 未知 -408至+100 之间区域 苯肾上腺素 神经钙蛋白 NF-AT 在 -927 甲状腺素（T3） 甲状腺受体 TRE 在 -1000 机械拉伸 p38 MAPK SSREs (-652至-633和-162) AP-1活化蛋白-1；cAMP环磷腺苷； CaMK钙/钙调节蛋白依赖蛋白激酶 - ；GSK 3糖原合成酶激酶-3；MAPK丝裂原激活蛋白激酶；MCAT肌-CAT 结合点； MKK6丝裂原激活蛋白激酶激酶 6；NF-AT活化 T细胞的核因子；PI3K磷脂酰肌醇 3-激酶； PKC蛋白激酶 C；SSREs剪切压力反应元素；TRETPA-反应元素。 *大量不同的能对 BNP 基因活性产生巨大影响的因素反映在了临床上各种不同的疾病状态之中， 从而影响了患者 BNP 和 NT-proBNP 的浓度。 图 1 利钠肽合成与释放范例。BNPB 型利钠肽；DPP-IV二肽基肽酶-IV；NT-proBNP 氨基末端 B 型利钠肽前体。 氨基末端 B 型利钠肽前体：化验分析的考虑因素 Jordi Ordonez-Llanos, MD, PhD,a Paul O. Collinson, MD,b and Robert H. Christenson, PhDc,* 氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）是一种在实验室中能方便处理的分子，在分析前与分析 时拥有优势，比如在不同温度下都相当稳定，血样本要求不严，且在所有商用NT-proBNP检验 方法中其结果都高度一致（包括最近发表的床边诊断结果） 。NT-proBNP 在检测方面的另一个 主要优点是其高度的分析精确率。NT-proBNP检测的参考值受到检测人群的影响。在健康人群 中，检测值较低，而在患病人群中如急性呼吸困难患者，依照更高的参考值则更有价值。在评 估NT-proBNP值变化的显著性时，还应考虑其生物学变异。在分析稳定型心衰患者时，其生物 学变异为2540。本文从临床实验的角度综述了NT-proBNP在实验室检验方面的内容。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:9A15A) 利钠肽（NP）检测是在心血管医学中十分有价值的诊断和预后判断工具。因此，临床 1和 化验 2指南都已发表，而且越来越多的实验室被要求进行 B 型利钠肽（BNP）和氨基末端 B 型 利钠肽前体（NT-proBNP）的检测。对这些标记物的检测方法越来越多，实验医学专家也正面 对着越来越多种选择。在此情况下挑战确实存在。在血液中利钠肽及其前体和产物由多种化学 分子组成，而现在尚没有一个受到认可的检测方法能检测它们。于是，临床实验室的主要研究 目标就是能够得到不受方法学和使用仪器影响的独立的结果，且此结果在各实验室间具有可比 性。另外，由于 BNP 与 NT-proBNP 检测方法和仪器的日新月异，临床实验室诊断工作人员必 须提供分析前，分析中和分析后的所有信息，以利于临床医生应用这些方法。本文的目的是综 述影响 NT-proBNP 检测的一些最重要因素和在适当的时候比较 NT-proBNP 与 BNP 的特质。 检验前因素 控制生物检验中一切可能引起分析前变异的因素至关重要，因为 68的实验室错误发生 在分析前阶段， 3而分析前的不精确度被假设为 0（或接近 0） 。 因此，了解 BNP 和 NT-proBNP 在分析前期可能有的影响因素也很重要。将分析前变异降 至最低是选择一个检验方法的重要考量。那些在 BNP 检测中经常存在的分析前影响因素 在 NT-proBNP 几乎没有。 NT-proBNP 的检测可以在各种不同的标本中进行，血清和肝素化血浆中得到的结果可互 用，它们也是检测 NT-proBNP 时推荐的标本。在乙二胺四乙 酸（EDTA）化血浆中测得的 NT- proBNP 较在血清或肝素化血浆中低（根据方法的不同可能低 10%-13%） 。而在血中存在 NT- proBNP 碎片且其在血清中比在乙二胺四乙酸化（EDTA）血 浆中存在更多。 4基于此，若在体 外有 NT-proBNP 存在的标本则需建议使用 EDTA（或抗蛋白酶制剂，如抑肽酶） 。然而，直到 此类体外标本被阐述清晰且能明确证实此类碎片与检测有关及其临床应用之前，血清和肝素化 血浆依旧是 NT-proBNP 检测的选用标本。枸橼酸盐化血浆和草酸盐化血浆不建议用于 NT- proBNP 的分析。肝素化全血可以用于即时检测系统，此种 NT-proBNP 检测方法在最近被报道 使用。 5,6 BNP 检测需用 EDTA 作抗凝剂，且标本不能被存放在非硅化玻璃管内因为血液中激肽释 放酶与玻璃接触后被活化迅速降解 BNP。而用于 NT-proBNP 分析的血样都可以抽进玻璃或塑 料管中而不会改变其稳定性。 为了将分析前影响降至最低，对于检测个体在检测 BNP 和 NT-proBNP 抽血前或抽血时应 有的状态则尚未明确。然而无论在健康人或心衰（HF）患者中，检测前的非规律运动对分析 前所产生的影响仍然知之甚少。我们所知的是心衰患者做最快心率 50的运动时其 BNP 和 NT-proBNP 浓度会较运动前升高；在参考人群中做相同或更大负荷的运动后没有发现类似的 升高。 7有一个不同点是在经过耐力训练的个体中进行激烈运动后；大多数此类个体的结果值 都较参考人群运动后的参考值高， 8虽然取自休息或非激烈运动时不同血样参考值的变异情况 也未能始终如一地被报道。 姿势对于 NT-proBNP值并没有太大的影响。在坐，立或行走后得到的血样与平卧时相比差 异 40。 24根据这些情况，所能期待的就是一个更复杂的程序（比 NT-proBNP复杂）来标准化 BNP。 最后，虽然这两种肽按等分子比分泌，但它们的半衰期差异很大。因为半衰期的差异以及 许多上述的众多分析因素，循环内 NT-proBNP和 BNP浓度之间的比较是无法预测的，其检测方 法也不能通用。 分析后因素 参考值与健康患者：当在考虑截点的应用时，往往需要了解其适用的人群 25；因此，来自 健康人群的截点不一定适用于一个患急性病的人群。因此，影响 NT-proBNP浓度的协变量也会 在不同人群中有所不同。这会在本文中进一步讨论，在明显健康患者中的重要协变量包括性别 （表 1） 26,27;健康女性的 NT-proBNP浓度通常比男性高 1.4倍。 26,28应当指出的是，通过心脏 超声排除心功能不全的正常人的数据仍较少。 18然而，在急性呼吸困难时，不需要根据性别调 整截定点。 29在参考个体中，年龄是另一个能预测 NT-proBNP水平增高的有力因素。无论在男 性或女性中，年龄65 岁的个体其 NT-proBNP中位值比那些1300ng/L时。 34 结论 关键点检验分析需考虑的问题 NT-proBNP 在临床实验室检测非常方便，在各种温度下都稳定，并可使用多种标本种 类。 多种分子形式的 NT-proBNP 和相关的肽类都存在于血循环中；但是，分子异质性对 NT-proBNP 检测的潜在影响被减弱，因为大多数的检验都用同一种抗体检测 NT- proBNP。 如果检测 NT-proBNP 的不同方法采用同等的抗体和定标器，所得的结果的一致性好， 不同检测方法的检测差异降至最小。 NT-proBNP 即时床边诊断仪器已上市；这些仪器与自动化 NT-proBNP 检测法的结果值 能达到一致。 NT-proBNP 自动化检测法的分析不精确率符合现有建议标准，也足以诊断有症状的失 代偿性心衰患者。 NT-proBNP 的参考值在女性中较高，然而在两种性别中其均随年龄而升高，在患者中 评估 NT-proBNP 水平时只应考虑年龄这一因素，而不是性别。 在评估 NT-proBNP 值变化的显著性时，还应考虑其生物学变异。在分析稳定型心衰患 者时，其生物学变异为 2540。 图 1：不同温度下在乙二胺四乙酸（EDTA）化血浆中氨基末端 B 型利钠肽前体（NT- proBNP）和 B 型利钠肽（BNP）的短期和长期稳定性（数据通过基础值的百分比来表达） 。 （摘自 Clin Chem Acta12） 图 2. 氨基末端 B型利钠肽前体（NT-proBNP）和 B型利钠肽（BNP）检测方法。现已上市的 检测试剂盒的百分比差异比较，( A) Roche Elecsys NT-proBNP, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland, and (B) Biosite Triage BNP Biosite Inc., San Diego, California USA.不同的方法均应用临床试验推荐的截定点 表 1. 氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）在 4076 岁健康个体中的参考值：年龄和性别的效 应 氨基末端 B型利钠肽前体（NT-proBNP）：在普通人群中的筛查 James A. de Lemos, MD,a,* and Per Hildebrandt, MDb NT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常以 及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死。在迄今为止的比较研究中， NT-proBNP在普通人群心脏疾病的检测和预估方面至少与BNP一样有效，并在一些研究和亚组中 其在人群中的筛查能力还优于BNP。在“状况尚好“的人群中，需要了解更多关于非心脏源性 的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用NT-proBNP筛查的人群。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:16A20A) 氨基末端 B型利钠肽（NT-proBNP）的检测，无论是单独进行或与其他标志物联合使用， 都是一种不昂贵的人群筛检检测工具。确定无症状的心脏结构和功能异常，包括左室收缩功能 障碍（LVSD）与左心室肥厚（LVH），使得在临床前期这些疾病就可得到预防性治疗，以延缓 或防止进展至心力衰竭（HF）。 1,2此外，最近的数据表明，某些生物标志物，包括 NT- proBNP，也可确定没有明显心脏异常但心血管疾病发病率和病死率增加的个体。 3 精确筛查亚临床疾病需要明确划定生物检测的正常范围。此外，应明确在人群中重要的心 脏和非心脏来源的变异，以最大限度地应用生物标志物来筛查。 氨基末端 B型利钠肽（NT-proBNP）正常值的研究 Galasko和他的同事 4报道了 NT-proBNP的正常预期值。在普通人群中的 734位年龄45 岁的个体，只有那些无缺血性心脏病，周围动脉疾病，中风，高血压，糖尿病，心力衰竭病史 或袢利尿剂应用史的个体被招募入研究。其他条件包括血压 80的患者其死亡率风险增高进2倍，首次严重心血管事件发生风险增高3.24倍。特别重要的， 进一步根据LVSD调整后，其与死亡率间的关联依旧存在。NT-proBNP提供了比高灵敏度的C反应 蛋白更多的预后信息。 3 Glostrup人群研究在2656人中随访观察血清NT-proBNP和尿白蛋白/肌酐9.4年，但没有观 察高灵敏度的C反应蛋白，在根据已有的心血管危险因素调整后增加预测了心血管事件所引起 的死亡。21 在Olmsted县1991无心力衰竭，但有完整的临床和超声心动图数据的人群中，使用罗氏的 NT-proBNP试剂盒（Roche Diagnostics, Indianapolis, IN）直接与BNP检测比较，BNP检测应 用了2种不同的检测方法（(Biosite TRIAGE, San Diego, CA和Shionogi Co. Ltd., Tokyo, Japan）。虽然在5.6年的随访中所有3种方法都能预测死亡率，但只有NT-proBNP和Biosite检 测能在根据传统危险因素和超声心动图异常调整后仍能预测死亡率。此外，NT-proBNP检测增 强了在多变量模型中的预后判断能力，该模型包括临床变量和Shionogi和Biosite BNP检测的 结果。然而，这些BNP检测并不能增加包含有NT-proBNP检测的类似模型的判断能力。 22这些结 果显示NT-proBNP在普通人群中预测死亡率的能力优于商用BNP检测。 结论 NT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异 常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死（MI）的未来发 展。NT-proBNP 有证明在高危人群中特别有用，如尚未有明显心脏疾病的糖尿病患者。在迄今 为止的比较研究中，NT-proBNP 至少与 BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛 查能力还优于 BNP。 在建议人群筛查成为常规之前仍然有许多需要了解。首先，需要了解更多关于非心脏源性 的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用 NT-proBNP筛查的人群。第 二，最佳的 NT-proBNP截点在人群筛查中仍不清楚。最后，对于在人群中 NT-proBNP升高的患 者进一步检查和治疗的策略仍然待定，但其也是目前研究的重点。 关键点普通人群中NT-proBNP的检测： NT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异 常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死 在迄今为止的比较研究中，NT-proBNP 至少与 BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在 人群中的筛查能力还优于 BNP。 需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适 于应用 NT-proBNP筛查的人群。 没有充分证据显示对状况良好的患者需常规检测 NT-ProBNP 进行评估，但随着从 NT- proBNP 升高的结果中得到的信息使该检测更明确，其作为常规筛查项目也许就在不远的 将来。 表 1. 在健康个体中根据年龄与性别分类的血清氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）水平 年龄 45-59岁 年龄60 岁NT-proBNP 男性 女性 男性 女性 中位数（ng/L） 20 49 40 78 平均数（ng/L） 28 61 53 86 平均数 2SD（ng/L） 82 145 143 195 97.5%位数 （ng/L） 100 164 172 225 个体（n） 134 144 51 60 改编自 Eur Heart J.4 表 2 身体成分与氨基末端 B 型利钠肽前体（ NT-proBNP）的联系 比率比Odds Ratio（95%CI）低 NTproBNP*比率 男性 女性 模型 1 BMI(每 5 kg/m2) 1.42 (1.201.68) 1.19 (1.081.31) 模型 2 总身体脂肪组织质量（每 10 kg） 1.05 (0.851.32) 0.94 (0.791.11) 总身体非脂肪组织质量（每 10 kg） 1.55 (1.211.99) 1.63 (1.202.20) BMI=体重指数；CI可信区间 *低 NT-proBNP指在性别特异的最低四分位数值中（男性60岁，或糖尿病、高血压或已知的 冠心病患者）进行筛查是符合逻辑且有数据支持。NT-proBNP对此类高危患者的预后评估作用 很强，在发现NT-proBNP升高后的确切临床管理应在临床判断的指导下进行。目前数据提示当 在高危患者中发现NT-proBNP升高，这就是高危发现。在这种情况下，应考虑更深入的心血管 治疗，包括开始或加强被证明有效的医疗方案。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:21A24A) 正如此增刊中另一篇文章所指出的， 1BNP和共同分泌的 NT-proBNP在评价有症状的社区患 者方面是有效的。此外，利钠肽（NPs）是在普通人群中评价死亡风险和心血管并发症的有效 标志物，在普通人群中检测无症状左心室收缩功能障碍（ LVSD ）和有症状心力衰竭（HF）也 同样有效。 尽管在这方面 NPs已证实确有价值，但在门诊应用 NP检测的共识尚缺乏，尤其针对那些 无症状心衰患者而言。这是因为有许多患者在检测前发现有意义的潜在器质性心脏病的可能性 很低，或者说检测前的不利心血管事件风险是如此之低，以至于影响到用诊断性研究筛查时出 现“真阳性”结果的可能性。 说明这点的证据来自于若干以利钠肽为基础在非选择人群中筛查无症状 LVSD的研究, 2-5 在此 NT-proBNP的灵敏度通过在普通人群样本中相对较低的关注事件（比如，左心室射血分数 60 岁，或糖尿病、高血压或已知的冠心病患者）进行筛查非常有 希望。 虽然 NT-proBNP 对糖尿病、高血压和心衰前期等的预后评估作用很强，但这些状况下升 高的 NT-proBNP 对临床处理的指导作用仍不明确。一旦在这类高危人群中发现 NT- proBNP 升高，应寻找导致其升高的心血管方面的因素，并采取恰当的治疗措施。 图 1.NT-proBNP值，基线风险，和一系列心血管（CV）疾病，非致命性卒中，非致命性心肌梗 死（淡灰） ，还包括高血压患者心血管性死亡（深灰）间的联系。*缺血性心脏病史，外周动脉 疾病，脑血管疾病，糖尿病或心力衰竭。 在有症状的初诊患者中应用氨基末端 B型利钠肽前体检测辅助诊断评 价心力衰竭 Per Hildebrandt, MD,a,* and Paul O. Collinson MDb 当在全科医学中应用于评价有症状患者时，NT-proBNP有高度敏感性具有极佳的阴性预测值， 对于排除患者HF诊断有较好的成本效益比。重要的是（与其他NP检测相似） ，在初级保健门诊 中NT-ProBNP对急性呼吸困难患者的价值高于HF患者低。在初级保健门诊的呼吸困难患者中， 非心源性呼吸困难的患者的NT-proBNP低于该年龄段推荐的截点的可能性非常大；相反地，患 者的NT-proBNP值高于该年龄段的截点不一定绝对提示存在HF；但应作详细的心血管检查。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:25A28A) 由于心力衰竭（HF）的症状往往有非特异性，患者可能没有经过充分的检查，造成 HF诊 断和治疗的推迟（或失败）。经全面病史询问和身体检查后，评价门诊患者心功能的最常用诊 断方法是超声心动图，这种检查需要昂贵的设备和经过训练的超声医师。因此，寻找一个为有 症状的门诊患者诊断 HF的标志物将是非常有价值的。理想的为门诊患者诊断 HF的标志物应该 是有筛查作用，有高灵敏度，对预后评估有价值，稳定且简单易用，并具有良好的成本效益比。 在最近几年，利钠肽（NP）检测已经在欧洲的指南建议中成为门诊患者筛查的一部分。 1 有症状门诊患者的利钠肽 NP检测 一些研究探讨了应用 NT-proBNP检测来评价那些有症状提示 HF的患者的价值。在所有这 些研究中，NT-proBNP 用来 排除 HF的价值都显然优于用其来 诊断 HF。 因此，NT-proBNP 在有症状门诊患者中的应用重点是基于其卓越的阴性预测值。于是，在 每一个评价 NT-proBNP应用于门诊的研究中， 2-7排除 HF的最佳取值范围被建议在 100- 160ng/L，则其阴性预测值为 92-100并保持阳性预测值为 15-76，这都依赖于 HF在人 群中的发生率（表 1）。 Gustafsson等 4使用预先定义的值 125ng/L得到了非常高的灵敏度（97）。非常高的灵 敏度意味着漏诊一位 HF患者其风险非常低，这对于一个良好的筛查方法来说非 常重要。由 Wright等 8进行的随机研究进一步支持了 NT-proBNP作为临床判断辅助工具的潜在价值。他们 发现，在日常工作中应用 NT-proBNP能大大提高原先仅靠临床判断诊断的准确性。其他辅助检 测，应用 NTproBNP 诊断门诊呼吸困难患者时价值很小，如心电图。 9 有相当比例的患者有非收缩性 HF，包括舒张功能不全。NPs 在这些患者中评价 HF的价值 尚待进一步研究，部分原因是缺乏诊断非收缩性 HF的“金标准” 。 0虽然一般来说在非收缩 性 HF背景下 NT-proBNP诊断的预期价值比较低，然而，已发表的研究表明，NT-proBNP 在评 价非收缩性 HF的患者方面有一定的作用。 成本效益分析：任何关于诊断评估的讨论都需要考虑应用相关诊断工具的战略。对门诊患 者进行评估时，应用如 NT-proBNP这样的测试来排除诊断 HF是最佳的，这能直接将治疗引向 远离那些潜在的昂贵的诊断工作。因此，如 NT-proBNP的结果为阴性，那就需要考虑其他诊断。 NT-proBNP升高则会将诊断重点引向心血管系统。这一做法得到了 Heidenreich等 11的支持， 他使用了一种决定分析框架。此外，在初级保健门诊将 NT-proBNP作为看门人进行筛查性检测 的前瞻性评价已得出结论证明具有较好的成本效益比。 12这些数据在另一医疗保健体系中也证 实有效，进一步支持了其有效性。利用哥本哈根超声心动图实验室的数据， 5首先对有症状提 示 HF的患者进行 NT-proBNP筛查的方法得到了应用，只为那些值高于 125ng/L截定点的患者 行超声心动图。执行了此方法后，向此超声心动图实验室转诊的全科医生减少了申请超声心动 图操作的数量，而超声心动图证实有左室收缩功能障碍的比例从 9升至了 21（(J. Rosenberg，未公布的数据，2007 年），这显示出了更加合理的转诊模式。 预后：NT-proBNP 非常强大的在门诊 HF患者中判断预后的价值（在此增刊的其他文章中 讨论 13）支持了在门诊使用 NT-proBNP进行检测的合理性。NT proBNP 的升高表明还需进一 步调查以找到潜在的可逆心脏病因或加强治疗。 可能的缺陷：年龄和性别。一个主要的问题是高浓度的 NPs在年长者中发现，而且会在那 些没有任何临床心脏病症状的人中存在。 14这些发现的原因可能是与年龄有关的 NPs代谢变化， 年龄相关的心脏改变，或者随着年龄变化的肾功能减退。 使用 NT-proBNP值 125ng/L为单一截定点已在有症状提示 HF的患者中经过研究，得到了 绝佳的阴性预测值。然而，对于年轻患者（年龄75岁年龄段） ，能减少年轻患者 的假阴性率，减少老年患者的假阳性率，在不改变敏感性和特异性的条件下改善总阳性预测值。 基于以上优点，推荐按年龄分类对NT-proBNP检测进行应用。存在经临床证实，优化成本效益 比的应用NT-proBNP检测的判断法则。因此，合理应用NT-proBNP检测于可疑急性HF患者的病情 评估具有很好的经济效益，可减少医院资源使用，与既往的无利钠肽检测的方式相比，可减少 不良事件的发生。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:29A38A) 利钠肽（NP）检测可能是应用最广泛的适用于评价有急性症状的患者并能正确排除或明确 诊断为急性不稳定性心力衰竭（HF）的检测方法。由于很早就被提出使用氨基末端 B型利钠肽 前体（NT-proBNP）或 B型利钠肽（BNP）进行急性症状患者的评估，从一些里程碑式的研究中 得到了丰富的数据支持使用 NP检测作为辅助工具来评估有症状/体征提示 HF的患者。此外， 在目前的指南中 NT-proBNP与 BNP作为用于 HF诊断和评估的 NP检测其地位相同。 1-4 本文总结了最新有关 NT-proBNP在有急性症状患者中应用价值的理解。本总结不包括 NT- proBNP的检测方法使用非商业用途方法（如相对普通的酶联免疫吸附法）的研究。这些研究 方法与大多数临床医师的日常需要并不密切相关，而将这些偶然出现的相对不太准确的方法与 高度精确的临床检测 57 相比的研究纳入将不会有指导作用。 氨基末端 B型利钠肽前体和急性心力衰竭的诊断或排除 在早期临床研究表明NT-proBNP浓度会在HF患者中升高后， 8几个其他研究使人们更好地了 解了这一标志物在评价怀疑或证实有急性不稳定性HF患者中的作用。其中我们首先要提到的是 Christchurch, New Zealand和Barcelona, Spain的研究。 在Christchurch研究中， 9NT-proBNP在急性HF患者中的浓度比因其他原因引起的呼吸困难 患者高许多。更重要的是，在这个和后续的有急性症状患者的试验中，诊断急性HF的最佳NT- proBNP截定点发现高出在门诊评估研究中观察到的截定点。在这项研究中，研究人员比较