40岁以上内分泌变化及绝经生理

40 岁以上内分泌变化及绝经生理 复旦大学附属医院妇产科 林金芳 图 1. 女性卵巢既是产生卵子的生殖器官，也是分泌女性激素，即雌激素和孕激素的内分泌 器官，而雌激素、孕激素是促进女性生殖器官、性征发育和支持妊娠的激素，其中雌激素 还在女性全身其它系统（包括神经系统、心血管系统、骨骼系统、皮肤等）的功能活动和 代谢中起重要作用。女性一生生殖功能兴衰及生殖激素的内分泌变化与卵巢功能的兴衰有 关。青春期时是卵巢功能激活、逐步成熟的过程，之后进入性成熟期，此期女性有周期性 排卵和月经，是生殖功能旺盛期，同时卵巢产生的雌激素也给女性带来了青春活力、美丽 和健康。但约从 40 岁开始，女性的卵巢功能将从旺盛状态走向衰退，直至生殖功能的停止 和内分泌功能的完全衰竭，这是无法抗拒的生理现象。绝经是卵巢功能衰竭的标志，每个 女性都得经历绝经。卵巢功能从开始衰退到衰竭的过程要历时 10-20 年，分为三个阶段， 即绝经过渡期、绝经期和绝经后期。以下分述卵巢功能衰退至衰竭不同时期的生殖内分泌、 生理变化，绝经对健康的影响，并介绍目前医学上对绝经问题的认识和发展。 一、绝经生理过程分期及内分泌变化 （一） 分期及定义 1 绝经 绝经是指由于卵巢功能衰退所致的月经永久性停止，自然绝经常需在月经停止 一年以上追溯最后一次月经的时间，绝经平均年龄在发达国家平均是 48-55 岁，而在 发展中国家，大约在 50 岁。据我国协作组资料，我国妇女平均绝经年龄 49.5 岁，88%在 44-45 岁之间。手术切除卵巢（因肿瘤等原因） ，或卵巢因放射照射、化学性药物受损 引起的绝经，称人工绝经。有些女性由于先天性卵巢发育不良、幼年患腮腺炎或有卵 巢手术史等原因，在 40 岁以前绝经者称早绝经。而子宫切除引起的月经终止，手术 后卵巢功能可维持一段时间，因此严格地说不属绝经。 2 绝经过渡期 起于卵巢功能开始衰退至绝境的一段生命时间 3 围绝经期 2 指围绝经前后的一段时间；起于卵巢功能开始衰退至绝经后一年的生命时期。该期女 性卵巢功能由旺盛转为逐步衰退至绝经。 4 绝经后期 是指绝经一年后的生命时期。 （二） 绝经生理过程分期及内分泌变化 1卵巢形态组织学及功能的变化 卵泡是卵巢的基本结构和功能。出生卵巢约有 70- 200 万个卵泡，至青春期卵泡数减为 30-40 万个，因排卵和闭锁，到 45 岁时仅有数千个， 绝经时可能仅残留少数卵泡；近绝经期卵巢体积缩小加快，绝经后卵巢呈萎缩状，仅 3-4 克，仅为生育期的 50%，切面多为支持组织及间质细胞。卵巢的生殖功能和内分泌功能都 随着卵巢的老化而全面衰退；生殖功能减退出现较早，女性生育力在 30-35 岁即开始下降， 与 25 岁相比，35 岁时生育力下降 50%，45 岁下降 95%。在生殖功能衰退的同时，卵巢内 分泌功能也衰退。 2生殖内分泌变化 卵巢功能衰退最早出现的内分泌变化是卵巢分泌的抑制素下降，因 此由于卵巢内卵泡数目减少及卵泡对中枢促性腺激素敏感性降低，可使中枢分泌的促性 腺激素，特别是一种由垂体前叶促性腺激素分泌的卵泡刺激素增加，使血中卵泡刺激素 水平升高；血中卵泡刺激素水平升高已作为检测卵巢功能衰退的临床指标；当血中卵泡 刺激素上升30IU/L 时提示卵巢功能衰退或衰竭。 卵巢功能开始衰退的早期，由于血循环中垂体促性腺激素水平的升高，从而对卵巢 发育有促进作用，可出现提早排卵，但往往因卵泡对促性腺激素敏感性降低，而存在黄 体功能不健。正常女性一个月经周期为 28-30 天；而卵巢功能衰退早期，由于乱泡期缩短 和黄体功能不全，常出现月经频发，22 天不到即来月经，而且黄体期由正常的 14 天缩短 至 9 天不到，甚至更短。因此月经频发、黄体期缩短是卵巢功能衰退的最早临床表现。 该期女性若怀孕常因垂体功能不足而流产。 随着卵巢内卵泡数目的进一步减少，卵泡对垂体促性腺激素敏感性进一步降低，终 至卵泡发育不能达到成熟排卵，大多数绝经前的过渡期要经历 2-8 年的无排卵月经，此阶 段卵巢只分泌雌激素（主要是雌二醇）而无孕激素的分泌；卵泡发育和闭锁交替，当卵 巢分泌的雌激素水平出现大起后大落（50%）时即有子宫出血，但这类子宫出血与正常 月经不同，不仅失去周期性，出血不能象正常月经可预期，而且往往出血量多而无自限 性，常因出血不止引起贫血，盆腔感染，急性大量失血者可引起休克、危及生命，也有 患者由于雌激素波动小而出现长期淋漓不净的出血，该期由于体内单一雌激素对子宫内 3 膜的长期持续作用，使子宫内膜生长处过渡增长状态而无孕激素对抗，而最终发生子宫 内膜增生过长病变，甚至子宫内膜癌。 当卵巢内乱泡耗竭或残存乱泡功能停止，卵巢产生雌激素的功能停止，月经停止，但 由于卵巢间质仍有功能，在促性腺激素的作用下，可分泌一定量的雄激素，使循环中雄激 素仍可能处绝经前水平，但由于雄激素/雌激素的比例升高，可出现雄激素过多反应，如出 现唇须，性欲增加，雄性肥胖（腹部脂肪积聚）等。而雄激素又可在外周脂肪和肌肉中芳 香化酶作用下转化为雌酮，雌酮的雌激素活性虽低于雌二醇，但对子宫内膜仍有刺激生长 作用，因此绝经后仍要警惕子宫内膜癌的发生，特别是肥胖女性患者是子宫内膜癌的高危 人群。 二、绝经对妇女健康的影响 绝经前后女性血激素水平的变化见图 2.。由于卵巢功能衰竭 引起体内雌激素下降更年期症状血管舒缩症状和精神症状，绝经前后长期低雌激素又 可引起的疾病。 1 血管舒缩症状 50%的妇女在卵巢功能开始衰退时出现阵发性烘热（hot flush）出汗和 心率加快症状；绝经期症状加重，发作频率增加，症状常持续 1-2 年，25% 的妇女症状 持续 4-5 年或更长。症状以夜间发作频繁，常干扰夜间睡眠和影响白天精神。绝经过程 的血管舒缩症状是由于雌激素下降所激发。 2 精神情绪症状及脑功能 部分妇女在围绝经期出现症状，如烦躁、焦虑或抑郁等；记 忆力减退和注意力不集中。脑神经化学及解剖结构的研究表明，雌激素能影响脑神经 递质活性，雌激素下降引起情绪心理症状可能是由于降低了神经突触不位的神经递质 活性所致。近年一些临床研究表明，绝经后一种以记忆力和其他认知功能丢失为特点 的疾病，称阿尔兹默病（Alzheimers disease;AD）, 与雌激素下降及老龄有关。近几年 的临床研究已经证明，雌激素对脑的基本记忆功能具促进作用，并已证明 HRT 对脑的 海马体功能具保护作用，并有研究证明雌激素具有促进神经营养因子生成，保护神经 元和增进神经元突触联系作用；并对脑的免疫系统具调节作用，雌激素的以上作用有 可能是阻止痴呆发生的机制。 3 心血管疾病 流行病学资料显示女性心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发 病较男性推迟 10 年，45 岁之前男性冠心病（cornary heart disease，CHD ）的发病较女 性高 3 倍，绝经后女性 CVD 发病率渐上升，至 65-70 岁女性 CVD 发病率与男性相当。 在西方发达国家绝经后 CVD 发生率 50%，死亡率 30%，成为死亡主要原因。许多证据 表明这是由于女性卵巢产生的雌激素对女性心血管系统有保护作用。雌激素对心血管 4 系统的保护机制是由于它对脂代谢的良性作用，以及以下对心血管的直接作用：包括 增加心脏搏动指数，对血管的扩张作用，增进血流及抑制动脉粥样板快的形成。以上 事实提示绝经后 CVD 的发病率与雌激素下降有关。 4 骨质疏松症与骨折 骨质疏松是一种与年龄相关的疾病，虽然多种因素导致骨质疏 松症的发生，但最重要的因素是绝经后 雌激素水平下降。雌激素是女性一生维持骨矿 含量的关键因素。雌激素保护骨矿含量的机制主要是由于它对骨生成的直接作用和其 对抗甲状旁腺的骨吸收作用；以及它对 VitD 代谢，肾脏保钙、小肠钙吸收的重要作用。 绝经后骨矿含量以每年 3-5%的速率丢失，绝经的头 5 年骨丢失最快，并将持续 10-15 年。约在绝经后 20 年，与绝经相关的小梁骨骨矿含量丢失达 50%；皮质骨骨矿含量丢 失达 30%。大约 50%妇女 65 岁以上发生脊椎压缩性骨折， 70 岁以上髋部骨折发生率 增加。在西方国家妇女骨折死亡率超过乳房癌、宫颈癌和宫体癌的总和。 5 泌尿生殖道萎缩症状 泌尿生殖道为雌激素的敏感器官，绝经后妇女阴道黏膜发生萎 缩变化。出现阴道干燥，阴道缩小狭窄，性生活困难等症状及反复阴道感染。尿道及 膀胱部位有雌激素受体，绝经后尿道和膀胱黏膜变薄，抵抗力下降可反复发生尿路感 染，出现排尿疼痛，尿急尿频症状。另外，真性应激性尿失禁可能与雌激素低下有关； 因为尿道缩短伴萎缩性改变可导致尿失禁。 三、对绝经问题的认识和发展 绝经对女性后半生生命质量的影响是逐步被人们所认识的。在古代文献中仅提到绝经 后生育功能停止，一直到 19 世纪末 20 世纪初医学文献才提及绝经期症状和绝经后由 于雌激素缺少引起的疾病。理由很简单，在 20 世纪前的年代，很少妇女能活到绝经年 龄。随着