生长分化因子11在心血管疾病领域研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 生长分化因子 11 在心血管疾病领域 研究进展 【摘 要】生长分化因子 11（Growth differentiation factor 11，GDF11）属于转化生长因子超家族 成员之一，可参与组织形成和胚胎发育。 2013 年 Loffredo 课题组证明 GDF11 具 有“返老还童 ”的作用，而 Egerman 等课 题组质疑了上述研究。GDF11 对衰老及 GDF11 在心血管系统疾病的影响仍然有 争议，因此，本文对 GDF11 在心血管 领域的研究进展做一综述。 中国论文网 /8/view-12932470.htm 【关键词】生长分化因子 11；心 血管疾病 中图分类号： R54 文献标识码： -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 A 文章编号： 2095-2457（2018）01- 0033-002 【Abstract】Growth differentiation factor 11，GDF11 ，a member of TGF- superfamily，was reported to involve in embryogenesis and histogenesis.In 2013，Loffredo et al.found GDF11 acted as a rejuvenative factor in old mice. However，recent works questioned the rejuvenative effects of GDF11.Therefore，GDF11 has a controversial role in cardiovascular diseases.Here，we review the effects of GDF11 in cardiovascular diseases. 【Key words】 GDF11；Cardiovascular diseases 0 前言 生长分化因子 11（Growth differentiation factor 11，GDF11） ，属于 转化生长因子-（Transforming growth factor-，TGF-）超家族成员。自从 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 1999 年发现 GDF11，已有研究显示 GDF11 可参与机体生理过程（组织形成、 胚胎发育等）和病理过程（贫血和癌症 等）1。2013 年，哈佛干细胞研究院 的研究人员发现 GDF11 可逆转衰老相 关的心血管重构、肌肉老化和神经衰老 等，这些研究使 GDF11 成为心血管领 域的“明星分子 ”，然而随后其他实验室 的研究结果似乎得到相反的结论2-3。 因此，探究 GDF11 在心血管领域的研 究成果具有重要的研究价值，本文着重 对 GDF11 在心血管疾病的作用进行综 述研究。 1 GDF11 的发现及形成 GDF8（MSTN ）为 GDF11 高度 同源的生长分化因子，1999 年，通过使 用 MSTN 基因探针，首次克隆出人和小 鼠 GDF11 基因4 。通过与基因组序列 比对，GDF11 基因被定位于人类染色体 12q13.2。与其他 TGF- 超家族成员类 似，成熟的 GDF11 需经过枯草杆菌蛋 白酶样前蛋白转化酶（SPCs）水解 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 GDF11 前体的功能前区域序列。首先， GDF11 前体被枯草杆菌蛋白酶 5（PCSK5）水解，去除前体的前区域 序列，而形成非共价的潜态复合物。然 后，该复合物被发育相关的 BMP1/Tolloid 家族的金属蛋白酶在特异 位点剪切后激活形成成熟的 GDF111。 2 GDF11 诱导的信号通路 成熟的 GDF11 首先与型受体 ActR（包括 ActRA 和 ActRB） 结合，进而募集型受体 ActR（ALK4 ，ALK5， ALK7） 。与相 应受体结合后可以激活下游通路，下游 通路主要分为两类：即 smad 和非 smad 信号通路。对于 GDF11，大部分研究显 示 GDF11 可在不同组织或细胞内通过 激活 smad2/3 信号通路，继而与 Smad4 蛋白形成异聚复合物，转移至细胞核内 调节基因表达，R-smad/smad4 复合物可 以直接与 DNA 上的 smad 结合元件 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 （smad-binding elements，SBE）结合或 与 DNA 结合的转录因子（例如 PEBP2 和组蛋白修饰因子）相互作用而激活相 应的反应体系，参与细胞功能。除了 smad 信号通路，TGF- 可通过细胞内 多条 non-smad 信号通路调节细胞功能。 这些 non-smad 信号通路包括 MAP 激 酶信号通路（p38，ERK 和 JNK 信号通 路） ，Rho 样 GTPase 信号通路和 PI3K/AKT 信号通路。这些信号通路参 与细胞的生长和分化、调节细胞周期和 细胞凋亡等过程。对于 GDF11 而言， non-smad 信号通路研究较少，但有文献 报道，GDF11 可以通过激活 p38 MAPK 信号通路调节细胞核形态和功能，发挥 拮抗小鼠衰老的作用1。 3 GDF11 与心血管疾病 2013 年，哈佛大学干细胞研究院 的 Loffredo 等人发现老年小鼠血液中 GDF11 水平显著下降，恢复 GDF11 水 平可以逆转衰老相关的心肌肥厚，自此 之后，GDF11 成为“返老还童”的明星分 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 子2。科研人员开始越来越多的关注 GDF11 在衰老及心血管疾病方向的作用。 GDF11 可以改善年老小鼠脑血管功能， 增强神经生成作用和嗅觉功能；GDF11 可以改善衰老引起的肌肉功能下降； GDF11 还可以部分恢复衰老干细胞的功 能5。然而，近期发表的一系列研究质 疑了 GDF11 的作用，这些研究认为年 老小鼠或心肌肥厚动物模型血液中 GDF11 水平并无下降，可能上升或者认 为血液中 GDF11 水平过低，无法检测； 给予 GDF11，GDF11 可以显著抑制小 鼠肌肉再生并降低卫星细胞扩张；恢复 年老小鼠 GDF11 水平对心脏结构和功 能无显著影响3-6。Schafer 等人研究发 现增加循环血液中 GDF11 水平可增加 患者糖尿病风险，术后并发症和再住院 的风险7。其他研究则显示 GDF11 降 低缺血性心K 病患者的心血管事件和 死亡率8。GDF11 对血管内皮细胞的 作用也存在一定的争议，Katsimpardi 等 人发现在 5%含血清培养基条件下用 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 GDF11 处理原代脑毛细血管内皮细胞 6 天后，GDF11 可增加细胞增殖5，而 Finkenzeller 等人证明在含 10%血清培 养基条件下 GDF11 对细胞粘附、细胞 增殖和细胞凋亡无显著影响，而在无血 清培养基条件下增加细胞迁移9。 Zhang 等人的研究也证明在 10%血清条 件下 GDF11 对人脐静脉内皮细胞活力、 细胞迁移和细胞增殖无显著影响10。 4 Y 语 GDF11 在衰老、心血管疾病及