2013iip新分类翻译版

中华结核与呼吸杂志 2014-10-29 发表评论 分享 作者：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科 黄慧 李珊 徐作军 2013 年特发性间质性肺炎(IIP)的新分类更新了 2002 年美国胸科学会欧洲呼吸病学会 (ATSERS)lIP 分类指南中的相关内容，主要包括：更新了既往已有的某些 IIP 亚型的定义， 提出了 IIP 的一些新的临床亚型和病理亚型。本次共识并非独立的指南，而是对 2002 年 IIP 指南的更新和补充。2004- 2011 年间共发表了 208 篇 IIP 相关的文献，其中 75均遵循 2002 年 lIP 共识中的内容，而本次共识则是在整合了上述研究的结果的基础上产生的。 一、研究方法 34 名间质性肺疾病方面的专家组成了国际多学科委员会，包括：19 名呼吸病学专家，4 名 放射学专家，5 名病理学专家， 2 名循证医学专家以及 4 名分子生物学专家。 委员会首先提出了一些关于 IIP 分类的关键问题，然后由 2 位熟悉呼吸病学专业的文献检索 员针对上述关键问题，通过 Medline 检索 2000 至 2011 年的相关文献。委员会成员分为几 组分别负责不同的专题，在复习相关文献后起草相关章节的内容，经委员会主席汇总后由 写作小组成员起草完整的共识内容，终稿由委员会所有成员共同讨论修订后成文。 二、新标准中 IIP 分类的主要修订内容 此次修订后的 lIP 分类标准虽然基本上沿用了旧版 IIP 分类标准中的大部分 IIP 类型(表 1)，但仍有一些比较大的更新：(1) 提出对于特发性肺纤维化(IPF)患者，不再使用隐源性致 纤维化性肺泡炎的称谓，IPF 是这类疾病的唯一的临床诊断用语； (2)确定特发性非特异性 间质性肺炎(NSIP)是一种独立的疾病，而不再作为 “临时性 ”的诊断；(3)将 IIP 分为主要 IIP、罕见 lIP 和未能分类的 IIP；(4) 定义了 2 种罕见的病理类型：急性纤维素性机化性肺炎 (AFOP)和细支气管中心性问质性肺炎；(5)主要 IIP 分为慢性致纤维化性间质性肺炎(包括 IPF 和 NSIP)、吸烟相关性间质性肺炎包括呼吸性细支气管炎伴问质性肺疾病(RB-ILD)和脱屑性 间质性肺炎(DIP) 和急性亚急性间质性肺炎包括隐源性机化性肺炎(COP)和急性间质性肺 炎(AIP)，表 2；(6)新增了以 IIP 疾病行为特征为标准的临床分类 (表 3)；(7) 总结了 IIP 的分 子生物学和基因学的研究成果。 QQ 截图 20141029111359.png 注：a 主要包括：(1)临床、影像学或病理学资料不全；(2)临床表现，影像学资料和病理诊 断结果不一致，可见于先前的治疗导致影像学或组织学表现发生巨大变化，如糖皮质激素 治疗后的脱屑性间质性肺炎行肺活检只显示残余的非特异性间质性肺炎；或是新的类型或 已知类型的特殊变异，不能以现行的分类标准来具体归类，如机化性肺炎合并肺纤维化； 或是多种类型的高分辨率 CT 表现和(或) 病理学类型发生在同一例 IIP 患者，从而难以确定 其具体类型 b2.png 注：IP：间质性肺炎，a 脱屑性间质性肺炎也可见于非吸烟者 b3.png 注：RB-ILD：呼吸性细支气管炎间质性肺疾病；NSIP：非特异性间质性肺炎；DIP：脱屑 性间质性肺炎；COP：隐源性机化性肺炎；IPF：特发性肺纤维化； a 根据以下因素提出这 一分类方法：(1)在 IIP 中，某些类型可通过多学科讨论明确该疾病的临床行为，例如 IPF； 但是部分 IIP 亚型( 如 NSIP)的临床行为多样；(2)基于肺功能和(或) 高分辨率 CT 来判断疾病严 重程度，某些重症 NSIP 病例常常表现为进行性进展的不可逆性病程；(3)通过高分辨率 CT 和肺活检表现来综合判断 IIP 病例潜在的可逆性和不可逆性临床病程；(4)这种分类仅判断 疾病的短期临床行为；针对每个具体的病例，应根据病程中的病情变化及时评估疾病的临 床行为分类 三、2002 年以来关于 IIP 的主要研究进展 1多学科讨论的诊断方法 修订版 IIP 分类标准中指出，lIP 的多学科讨论过程中，需要呼吸科医生和放射科医生，必 要时还需要有病理科医生共同参与讨论。多学科讨论时必须结合患者的临床表现、职业暴 露史、吸烟史、合并症、肺功能以及实验室检查结果等临床资料和影像学资料。这种多学 科讨论并没有降低肺活检病理在 IIP 诊断中的地位，而是通过结合临床和影像资料可更好地 决定哪些部位的活检更有意义，哪些患者不需要进行肺活检。同时，若病理科医生出具了 某些病理诊断，如 NSIP 或机化性肺炎(OP)，则临床医生需要进一步去寻找一些潜在的因素， 如是否存在过敏性肺泡炎(HP)、胶原血管病以及某些药物导致的肺损伤等。 新标准中强调了诊断 IIP 需要除外已知原因的间质性肺疾病，如药物因素、职业环境因素和 胶原血管病。尽管 DIP 和 RB-ILD 与吸烟相关，鉴于 2002 年的 IIP 指南中包括了上述类型， 在此次修订版的 IIP 类型中仍包括了 DIP 和 RB-ILD。 2委员会对 IIP 诊断新标准的建议 IIP 的正确诊断依赖于诊断者的经验和完整的病例资料。近年来，随着诊断者经验的积累， 尤其是在多学科讨论中整合了临床资料后，放射科医生和病理科医生的共识水平有了明显 的提升。教学医院采用了多学科讨论的模式，因此做出的 lIP 诊断与社区医院相比更为可靠， 而社区医生一般将这些病例笼统诊断为 IPF。这就更强调了需要在一定的地域内建立高水平 的多学科讨论中心来接诊这类患者。 四、IIP 的主要鉴别诊断 1 HP 除非患者存在明屁的职业环境暴露史，否则 IIP 常易与 HP 混淆。ATS 的 NSIP 工作组认为， 多学科讨论对于鉴别 HP 和 NSIP 尤为重要，在过去的 10 余年里，通过多项关于慢性 HP 的 临床特征、高分辨率 CT(HRCT)表现以及病理表现方面的研究使我们更好地认识了慢性 HP， 从而有助于与 IIP 的某些类型鉴别，尤其是 HP 与 IPF 和 NSIP 的鉴别。若 HRCT 表现为小叶 中心型的小结节影、马赛克样的空气潴留征以及病变以上肺分布为著等，则更倾向于 HP 的诊断；若病理表现为病变沿小气道中心分布、不典型的肉芽肿，则提示 HP。对予存在上 述表现的患者，需进一步寻找其职业环境暴露史，包括检测特异性血清 IgC 型抗体，但仍 有约 30的患者病理表现符合 HP 但无法找到确切的环境暴露因素。 2胶原血管病(CVD) 是某些病理类型的间质性肺炎的常见病因，如 NSIP。综合临床表现、血清学检查、胸部 HRCT 及病理学检查可能有助于鉴别 IIP 和 CVD 相关性 ILD(CVD-ILD)。在之前的指南中就曾 指出，对 IPF 的诊断评估需要安排血清学检查辅助鉴别诊断。大部分 NSIP 患者有某些倾向 于 CVD 的表现，但又不足以诊断某一明确的 CVD；这种情况下，仍应考虑属于 IIP 范畴， 即诊断为 NSIP。 3家族性间质性肺炎(FIP) 近年来的文献报道，约 2 20的 IIP 病例可同时发生于同一家族的不同成员；尽管具有 明显的遗传倾向，但这些病例目前仍被归入 IIP。约 20的 FIP 的发生与 TPC(1)、 SFTPA(1)、TERT(15)和 TERC(1)等端粒酶基因位点突变相关。散发性 IPF 病例没有端粒 酶突变，但常常与端粒缩短有关，这表明导致 FIP 的信号通路可能也参与了散发性 IPF 的发 病过程。约 80的 FIP 患者的家系图表现为垂直传递，提示该疾病可能与某一常染色体显 性遗传相关；但是迄今为止，大多数的突变基因还未确定。近期一项独立的队列研究应用 全基因组连锁扫描的方法发现 MUCB 基因的一个启动子的突变可能与 FIP 和散发性 IPF 的发 病相关。 4多种类型并存 大多数慢性 IIP 患者的临床- 放射- 病理表现能够符合某一类型的 lIP 表现，可做出单一的临 床-放射-病理诊断；但部分患者具有多种类型的放射学和( 或)病理学表现，在同一块活检组 织中可能存在多种类型的病理表现，或同一患者不同部位的肺活检病理可能表现为多种不 同的病理类型，如某一部位的肺活检提示为 UIP，而另一部位的活检提示为 NSIP；或者同 一患者的 HRCT 类型和肺活检病理类型不一致。许多吸烟者可能同时存在多种 HRCT 表现类 型和肺活检组织学类型，如可能同时存在朗格汉斯组织细胞增多症、呼吸性细支气管炎(RB)、 脱屑性间质性肺炎(DIP)、肺纤维化(UIP 或 NSIP)及肺气肿。例如肺纤维化合并肺气肿 (CPFE) 的患者即为多种类型并存，此类患者具有高度异质性，一般不认为这是一类独立的 IIP。CPFE 患者更容易出现肺动脉高压，预后较差。对影像和(或) 病理表现为多种类型并存 的患者，可通过多学科讨论确定各个类型 liP 的临床意义。 五、2002 年以来各种类型 IIP 的研究进展 1慢性致纤维化性 lIPs (1)IPF 2011 年发表了关于 IPF 诊断和处理的循证指南，该指南重新制订了对疑诊 IPF 的患者联合 应用病理学和放射学表现进行诊断和鉴别诊断的临床路径。列出了 UIP 型依据 HRCT 表现 的 3 级分级诊断标准(UIP 型、可能的 UIP 型和非 UIP 型)和依据病理表现的 4 级分级诊断标 准(UIP 型、很可能 UIP 型、可能 UIP 型和非 UIP 型)。 诊断 IPF 的标准：(1)除外导致 ILD 的其他已知病因，(2) 在 HRCT 表现为 UIP 型时不必进行外 科肺活检，(3)对于已接受外科肺活检的患者，则需要符合特定的 HRCT 表现和肺部组织病 理学表现的组合时才能诊断 IPF。肺活检病理表现为 UIP 型，而 HRCT 为非典型的 UIP 表现 时(如广泛的磨玻璃影、结节影或马赛克征) ，通过多学科讨论，仍有部分病例诊断为 IPF。 HRCT 呈现 UIP 型的患者，其生存期比非典型 UIP 型的患者预后差。 (2)NSIP 2008 年 ATS 工作组制定了 NSIP 的诊断标准。通过病例分析和文献复习，专家组认为 NSIP 是 IIP 的一个亚型，废除了 2002 年指南中的“临时性诊断” 。不过，值得注意的是 NSIP 的 病理表现除了见于 liP 中外，还可以出现在 CVD-ILD、药物性肺损伤、 HP 以及一些家族性肺 纤维化中。多学科讨论在特发性 NSIP 的诊断中发挥了重要的作用。NSIP 患者最常见的 HRCT 异常表现为双肺磨玻璃影。 75的 NSIP 患者会出现不规则网格影伴牵拉性支气管扩 张。胸膜下的肺组织是否受累有助于区分 NSIP 和 UIP；实变影提示可能有机化性肺炎的成 分，这种 NSIP 可能多继发于 CVD。多数患者在就诊时可散在或没有肺部蜂窝影，但在随诊 中可能逐渐出现并增多。NSIP 患者的肺组织学表现为不同程度的间质炎症和纤维化，上述 病变在肺内分布呈现均一性。大多数 NSIP 病例为纤维化型，少部分病例表现为富细胞型 NSIP，而机化性肺炎和蜂窝状纤维化不明显或缺乏。NSIP 的预后多样，部分患者的病情可 稳定或经治疗后改善，但也有部分患者持续进展为终末期纤维化，甚至死亡。 2吸烟相关性间质性肺炎 RB-ILD 和 DIP 是肺内巨噬细胞聚集的一类疾病的代表，两者在巨噬细胞的聚集程度和分布 上有所不同(这种表现在 HRCT 上也有所反映)，而且临床、影像学表现以及治疗反应均不同， 因此仍将两者归为不同的 IIP 类型。过去“吸烟相关性间质性肺疾病”包括了大多数的 DIP 和几乎所有的 RB-ILD 以及朗格汉斯组织细胞增多症：(1)RB-ILD：呼吸性细支气管炎常见于 吸烟者的肺组织病理中，可视为人体对吸烟的一种生理反应；但若在肺内分布广泛，则为 RB-ILD。特征性的 HRCT 表现是磨玻璃样影和小叶中心性结节。临床丁作中，越来越多的 RB-ILD 的诊断不再需要外科肺活检，对有上述经典 HRCT 表现的吸烟者，若支气管肺泡灌 洗液中有巨噬细胞增多，且没有明显的淋巴细胞增多就可以 I 临床诊断该病(淋巴细胞增多 常见于 HP，吸烟患者中不常见) 。RB-ILD 的预后呈现多样性，部分患者在戒烟后肺部病变 仍会继续进展。(2)DIP：不吸烟的患者也可能患 DIP，可能是儿童期 DIP 发展而来成人非吸 烟 DIP 可能与表面活性蛋白(SP)基因的突变有关。DIP 的十年生存率可达 70左右，但很 少一部分病例对治疗无反应。(3)纤维化伴囊性变(AEF)：DIP 和 RB-ILD 需要与其他吸烟相关 性病变鉴别，包括呼吸性细支气管炎和 AEF，AEF 曾出现在肺癌患者的非肿瘤区域中。虽 然在吸烟者中偶然发现的上述 HRCT 和组织学表现并未被归为 IIP 的独立亚型，但值得一提 的是出现 AEF 时，患者的间质纤维化明显重于普通的肺气肿患者。AEF 仅仅是行 HRCT 和组 织学活检时偶然发现的情况，但 CPFE 患者则有临床症状，是肺纤维化和肺气肿并存的一种 类型。 3急性或亚急性 lIPs： IIP 患者的病程可表现为急性或者亚急性过程，另外，部分亚临床或未诊断的慢性 IIP 患者 也会出现急性加重。 隐源性机化性肺炎(COP)：鉴于 COP 具有特发性的特征，有时会将其与其他类型的 IIP 相混 淆，尤其是在 COP 患者病情进展出现纤维化时；因此目前仍将 COP 归入 IIP 分类。大部分 机化性肺炎(OP)的病例为继发性，专家组建议在使用 OP 这一通用名的基础上增加修饰词来 命名相应的疾病类型，如类风湿关节炎相关性机化性肺炎。 COP 患者常表现为亚急性起病，病程较短( 中位病期3 个月 )，伴有不同程度的咳嗽和呼吸 困难。特征性的 HRCT 表现是胸膜下、细支气管周围的片状或带状实变，病变常常呈现游 走性，还常伴有磨玻璃样影；反晕征(或者环礁征) 的出现更有助于该病的诊断； 10 30的患者存在单侧或双侧少量胸腔积液。病理表现为肺泡管和肺泡的机化，伴或 不伴有细支气管腔内息肉状实变；部分患者存在明显的肺间质炎症，此时可能与富细胞型 NSIP 难以鉴别。 大多数的 COP 患者经口服糖皮质激素可完全康复，但容易复发。不过也有文献报道有些 OP 患者即使延长治疗时间，也不能完全治愈；这些患者中部分会残留间质纤维化或发展为 进展性的肺纤维化，伴或不伴有 OP 的反复复发。或可将部分纤维化型 NSIP 患者归人此类 纤维型 OP，此类患者的 HRCT 表现以实变为主，伴有不同程度的网格状改变。部分纤维化 和机化并存的患者被发现存在隐性皮肌炎或抗合成酶综合征。 急性间质性肺炎(AlP)：AIP 是一类以快速进展的低氧血症为特点的 lIP 亚型，病死率在 50 以上，没有确切有效的治疗方法。不过，幸存者长期预后良好(与 ARDS 幸存者的预后类似)； 但部分患者会再次复发或者发展为慢性进展性间质性肺疾病。AIP 是特发性的，需要与有 已知病因的 ARDS 相鉴别。 AlP 患者初始渗出期的 HRCT 表现为双肺片状磨玻璃影，在低垂部位常常伴有实变；在 AIP 患者后来的机化期，常表现为支气管血管束的扭曲变形和牵拉性支气管扩张。HRCT 显示的 病变严重程度与病死率并不相关。AlP 患者的肺活检病理，表现为急性和(或) 机化性的弥散 性肺泡损害(DAD)，与 ARDS 的组织学表现类似；机化期的 AlP 患者的肺病理中，肺透明膜 常常不明显或缺如，主要表现为弥漫性分布、疏松的机化性结缔组织增生，导致肺泡壁增 厚、肺泡上皮细胞明显增生。部分患者还可以有不明显的纤维化背景，但若背景纤维化呈 现 UIP 特征，则应考虑到 IPF 的急性加重的可能。AlP 可以进展为类似纤维化型 NSIP 样表 现或类似蜂窝肺的严重纤维化。 IIP 急性加重：IIP 的急性加重主要发生在 IPF 患者，但也可出现于其他纤维化性间质性肺炎 患者。关于 IPF 急性加重，目前有明确的诊断标准。在 IPF 急性加重时，HRCT 表现为网格 影或蜂窝影的背景上新出现双侧磨玻璃影和(或) 实变影；病理上多表现为 UIP 和 DAD 混合 存在，机化和明显的成纤维细胞灶也被视为急性加重的成分。诊断 IIP 急性加重，需要重点 除外感染、左心衰竭和其他可导致急件肺损伤的可能原因。 4罕见的 IIPs 罕见 IIP 包括特发性淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症 (PPFE)。 另外，该修订版还描述了几种罕见的 ILD 病理类型，包括急性纤维素性机化性肺炎 (AFOP) 和细支气管中心性的问质性肺疾病，不过目前还没有足够的资料支持将这些疾病作为独立 的 IIP 亚型。 特发性淋巴细胞间质性肺炎(LIP)：特发性 LIP 很罕见，大多 LIP 是继发性；所以，在修订版 IIP 分类中把特发性 LIP 归到罕见 IIP 类型中。关于 LIP 的临床-影像-病理诊断标准还是沿用 2002 年版 lIP 分类标准中的相关规定，修订版 lIP 分类标准中指出，部分 LIP 患者的 HRCT 可出现明显的囊泡影。2002 年版 IIP 分类标准和 ATS 的 NSIP 共识中均指出，许多先前诊断 为 LIP 的患者，经进一步核实后修正诊断为富细胞型 NSIP，故而自 2002 年以来关于特发性 LIP 的病例鲜有报道。 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(PPFE)：是一种罕见的间质病，表现为上肺分布为主的 胸膜和胸膜下肺实质的纤维化。HRCT 表现为胸膜下致密实变影，伴有牵拉性支气管扩张、 肺结构扭曲变形及上肺容积减低。病理上纤维化的成分为弹力纤维并伴有肺泡内纤维化。 PPFE 的中位发病年龄是 57 岁，无性别差异；约半数患者会出现反复肺部感染，易并发气 胸。小部分 PPFE 患者有家族性间质性肺炎，且某些非特异性自身抗体阳性。肺活检病理表 现为轻度的 PPFE 样改变或者其他类型的改变如 UIP 型。60的患者病情逐渐进展，约 40的患者最终死于该病。 5罕见的组织学类型 修订版 IIP 分类标准中描述了几种罕见的间质性肺炎组织学类型，但鉴于目前尚没有明确这 类是否为已有 IIP 亚型的变异型还是仅仅出现于某些疾病中，如 HP 或 CVD，这些类型目前 尚不能作为 IIP 的新的独立亚型。但鉴于其在组织学表现上有其自身特征，在多学科讨论承 认其为独立的 lIP 亚型前，将这些病理类型作为临时的病理诊断仍有其意义。 急性纤维素性和机化性肺炎(AFOP)：首次报道 AFOP 可能是 IIP 的一种新亚型的文献为 17 例急性呼吸衰竭患者的病例分析，其 HRCT 主要表现是双肺基底段的渗出影，伴有部分实 变；肺组织病理主要表现为肺泡腔内纤维素的沉积及机化性肺炎，没有透明膜形成。AFOP 可能是临床表现类似 DAD 和 OP 的一种特殊的病理类型；AFOP 可以是特发性的，也可以继 发于 CVD、HP 或药物性肺病。AFOP 的病理表现也可见于嗜酸粒细胞肺炎，肺组织和外周 血的嗜酸粒细胞的水平有助于两者的鉴别。 细支气管中心性间质性肺炎：近来有几个回顾性病例分析描述了以细支气管为中心的纤维 炎性病变，尤其是其中两项研究特别指出这类病例可能是一类新的以气道为中心的 lIP 亚型。 不过关于这类疾病的影像学表现并没有详细描述，并且其中一项研究的病例中大多数都有 环境或职业暴露因素。还有一项研究的患者表现为细支气管周围化生型间质性肺疾病，这 可能是一类新的小气道疾病；其 HRCT 表现上可正常也可表现为空气潴留症。 6不能分类的 IIP 2002 年版 ATSERS 分类标准中提出了一类不能分类的 lIP，专家们认为这类患者在进行多 次多学科讨论后仍未能给予确切的诊断，表 l 简要列举了不能分类的 IIP 的情况。经过专家 们的多学科讨论，发现“不能分类”的这些病例常常有混合型的病理表现，他们认为大多 数是与 CVD 相关的(如类风湿关节炎的患者同时有间质性肺炎和滤泡性细支气管炎)或者是 药物性肺疾病，而不是特发性的。如