肝豆状核变性的精准诊断和治疗ppt演示课件

吴志英 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科，神经病学研究中心 肝豆状核变性的精准诊断和治疗 . 2 疾病发展史 铜代谢疾病 (1948年 ) Dr.Cummings发现 铜排出障 碍及其在 肝脏等脏器的沉 积是 WD的病理生理 基础 ATP7B基因克隆 （ 1993年） Bull 、 Tanzi 、 Yamaguchi 等三个小组同 时鉴定出 WD 的致病基因为 ATP7B，定 位 于 13q14.3， 21个外显 子 驱铜治疗 （ 1955年） Dr.Walshe报道口 服高效铜 螯合剂青 霉胺治疗 WD，开 创了驱铜治疗的历 史 Wilson病 （ 1912年） Dr.Wilson最早对肝 豆状核 变性进行详 细、确切的报 道 ,并将此病命名为 Wilson 病（ WD） . 3 疾病概貌 发病率： 欧美： 1/30 000-100 000 韩国： 1/3000 香港： 1/5400 大陆： 0.6-1/10 000 常染色体隐性遗传病 本病是 遗传 病，但可以治 疗 ，治 疗 效果取决于早 诊 早治， 尤 其是症状前干 预 ； 药 物治 疗 无效，需要肝移植 (家庭灾 难 ) 肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于 传染科、消化内科、肝胆外科、儿科 锥体外系症状 (运动障碍，姿势异常 ) 就诊于 神经科 精神症 状 (躁狂和抑郁 ) 就诊 于 精 神科 累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现， 就诊于 儿科、肾内科 累及骨关节， X或 O型腿 就诊于 骨科 发病年龄跨度大 (3-70岁 )，表型复杂 ，首诊科室多，易误诊和漏诊 . 5 实验室检查 铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白：正常为 200 500mg/L， 患者 140mg/L， 80mg/L强烈提示 WD 24小时尿铜：正常 100 g，患者 100 g， 儿童患者 40 g 应引起重视 肝铜量：肝穿刺有创， 建议取消 青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清， 建议取消 血常规 ：血小板、白细胞或 /和红细胞减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿 . 6 辅助检查 肝脏检查 肝功能：可能异常 B超或 CT：肝实质光点增粗、结节状改变 建议 WD患者每 3-6个月复查一次肝脾 B超，以评估病情 进展，监测药物治疗效果 角膜 K-F环： 随治疗过程可逐渐变淡 需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜 K-F环阴性者 不能除外 WD诊断 . 7 辅助检查 脑影像学检查 (MRI): 壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑 T1低 信 号但 T2高信号，少数情况下可出现 T1高信号或 T1和 T2 均低信号。 T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信 号， 苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为 高信号。 不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。 T2加权成像上的高信号和低信号可反映 WD患者脑部 不同病理改变过程。 颅脑 MRI表现并不能准确反映症状 严 重程度，但 MRI病灶随治疗过程可逐渐减少， MRI 可用于治 疗效果的监测。 . 8 临床诊断标准 临床症状 血清 CP 200mg/L， 24小时尿铜 100g 确切的角膜 K-F环阳性 可确诊为 WD 表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜 K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊 . 9 单基因病，致病基因 ATP7B 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Cu 1 Cu 2 Cu 3 Cu 4 Cu 5 Cu 6 Tm 1 Tm 3 Td Tm 5ChPh ATP Tm 7 Tm 2 Tm 4 Tm 6 hinge ATP7B 定位于 13q14.3,有 21 个 外 显 子 ， cDNA 全 长 4395bp，编码一种 P型铜转 运 ATP酶，在人体的肝脏、 大脑等处高表达 . 10 诊 断 临床症状 血清 CP 200mg/L， 24 小时尿铜 100g 确切的角膜 K-F 环阳性 可确诊为 WD 临床症状 两条染色体都检出 ATP7B基因突变 可确 诊为 WD . 11 基因检测注意事项 我国 WD患者的 ATP7B基因突变主要有 3个热点， 即 p.R778L、 p.P992L和 p.T935M，占所有突变的 60 - 70左右。 对未检出上述突变热点的 可疑 WD患者 需进行 ATP7B 基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序 列的突 变筛查。 对临床证据不足但又高度可疑的 WD患者， ATP7B基 因突变检测对诊断具有指导意义。 . 12 最新 ACMG 指南 Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. . 13 10年 收 集 632个 WD家系 + 503个对 照筛查 ATP7B基因突变 共发现 173种变 异 58种新变 异 103种已知变 异 肝豆状核变性 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) 12种同义变 异 161种非同义变 异 十年收集 (2004- 2015) . 14 7 4 8 61 81 良性 意义未明确 根据 ACMG指南对 161个基因变异进行 分类 可能良性 可能致病 致病变异 其中 14个致病突变最为常 见 基因变异分类 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) . 15 我国 WD患者的 ATP7B基因突变 图谱 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) . 16 632例 WD患者 ATP7B基因筛查 结果 Mutation Domain affected Number of patients Allelic Classification WW WM MM Frequencies p.R778L TM4 270 235 64 0.319 Pathogenic p.P992L TM6/Ph 419 124 26 0.155 Pathogenic p.T935M TM5 482 86 1 0.077 Pathogenic p.A874V Td/TM5 529 37 3 0.038 Likely pathogenic p.I1148T ATP loop 530 38 1 0.035 Likely pathogenic p.Q511X Cu5 541 26 2 0.026 Pathogenic p.G943D TM5 543 25 1 0.024 Pathogenic p.N1270S ATP hinge 544 25 0 0.022 Pathogenic p.R778Q TM4 548 18 3 0.021 Pathogenic p.R919G Td/TM5 545 24 0 0.021 Pathogenic p.V1216M ATP bind 547 20 2 0.021 Likely pathogenic p.V176SfsX28 Cu2 551 17 1 0.017 Pathogenic c.1708-1gc Cu6 553 14 2 0.016 Pathogenic p.V1106I ATP loop 556 13 0 0.011 Pathogenic 569例 (90)=2个突变 , 58例 (9.8 )= 1个突变 5例 (0.8 )= 0个突变 78 基因确诊的 WD患者携带突变 R778L, P992L及 T935M Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) . 17 6例 WD患者同时携带 3个致病突 变 Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854) . 18 诊断要点 1、神经和 /或精神症状 ; 2、肝病史或肝脏症状； 3、血清铜蓝蛋白 200mg/L， 24小时尿铜 100 g 4、角膜 K-F环阳性； 5、 ATP7B基因检测发现复合杂合突变或纯合突 变。 符合 (1或 2)+(3+4)或 5时均可 确诊 WD,符合 (3+4)或 5时可 考 虑 症状前个体 。符合前 4条中任何 2条 ,诊断为 “ 可能 WD” , 需 进一步追踪观察，建议进行 ATP7B基因检测 , 以明确诊 断。 . 19 注意事项 1、对于任何年龄起病的肢体震颤、肌张力障碍等 锥体外系症状以及精神症状患者，或原因不明的 肝病、肝硬化、暴发性肝衰竭患者均应考虑 WD。 2、对疑诊脑型 WD的患者应做脑 MRI检查； 3、对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎 或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人、必须进 行 WD的相关检查。 . 20 鉴别诊断 肝脏疾病 其它锥体外系疾病 肾脏疾病 其它原因引起的精神异常 骨关节疾病， X型腿、 O型腿、关节酸痛 . 21 治疗总原则 早期治疗，终生 监测 终生治疗，除非做了成功的肝移植手术 选择合适的治疗方案和个体化给药（ 个体化 ） 脑型 WD治疗前应先做神经症状评估和脑 MRI检查 症前患者以及治疗有效患者的维持疗法，可用络合剂或锌剂 药物治疗的监测： 肝肾功能、血尿常规、 24小时尿铜，前 3个月每月复查 1次，病情 稳定后 3个月查 1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多 长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。 肝脾 B超 3-6个月检查 1次，如果多次检查正常， 1年复查 1次即 可。 . 22 低铜饮食 一旦怀疑罹患 WD即应开始低铜饮食 低铜饮食应做到： 1、避免进食含铜量高的食物： 内脏，贝壳类，豆类，鸭鹅肉等 2、尽量少食含铜量较高的食物： 菇菌类，牛羊肉，麦子玉米等 3、适宜饮食含铜量较低的食物： 鸡、猪肉，鱼，浅色蔬菜等 4、建议高氨基酸或高蛋白饮食： 牛奶，蛋白等 5、勿用铜制的食具及用具。 低铜饮食联合锌剂单药治疗症状前个体可以有效控制 铜蓄积对靶器官的损害。 . 23 排铜或阻止铜吸收药物治疗策略 WD药物治疗策略的 核心 是促进铜的排出和 减 少铜的摄入 . 24 D-青霉胺 疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主 要的治疗药物 青霉素 皮试阴性 才可服用 空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂 需从小剂量开始，逐渐加量，每 1 2周评估患者的神 经症状，一旦出现神经症状加重，即停用 注意补充维生素 B6 WD孕妇在整个怀孕期建议 减量，做好停用 . 25 疗效观察和减量指标 每 2-4周检测 24小时尿铜 多次测定 24小时尿铜量均为 200-500 g左右 ， 且症状稳定，表示用量足够，可逐渐减量 至 维 持量 。 . 26 不良反应 早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种 自身免疫疾病和血液病等 过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即 停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂 量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松 约 37% 50%患者用药早期发生神经症状加重，其中 约 半数患者其加重的神经症状不可逆。 因此对具有严 重 神经症状和 /或某些类型神经症状患者，如构音障碍 ， 肌张力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢体僵硬、痉 挛 或变形的患者最好不用 D-青霉胺。 . 27 锌制剂 疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型 WD的首选药物之一 症状前个体 儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 妊娠患者：对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及 WD各型的维持治疗 锌剂的缺点是起效慢（ 4 6个月），严重病例 不 宜首选。 . 28 锌制剂 种类 ：葡萄 糖酸 锌、硫 酸锌、 醋酸 锌、甘 草锌 剂量 ：成人 150m g/d ( 以锌元 素计 )， 3次服 ； 5岁 以下 50mg/ d， 2次 服； 5 15岁 75mg/ d， 3次 服。 餐后 1 小时服 药：避 免食物 影响其 吸收， 尽量少 食粗纤 维以及 含多量 植物酸 的食物 单用 锌剂治 疗 WD ， 24小 时尿铜 量 125 g 提示治 疗量已 满意 . 29 对症治疗 震颤 静止性且幅度较小的震颤：安坦， 1mg， bid开始，渐加 至 2 4mg， tid；改善不明显时，加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮， 0.5mg qd或 bid， 逐渐加量，不超过 2mg tid 肌张力障碍 轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达） 扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯 芬、乙呱立松等 局部注射 A型肉毒毒素 . 30 舞蹈样动作和手足徐动症： 肌张力增高者：氯硝西泮 无明显肌张力增高者：小剂量氟哌啶醇合用安坦 精神症状： 兴奋者：奋乃静合用安坦 合并严重肌张力增高者：氯氮平或奥氮平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药物 对症治疗 . 31 肝脏损害： 需长期护肝治疗， VitC 白细胞和血小板减少： 给予升白药；不能纠正时 应 减用或停用青霉胺，改用其他驱铜药物； 如仍无 效，可施行 脾切除术 暴发性肝功能衰竭： 血液透析，血浆置换，肝移植 对症治疗 . 32 适应证： 暴发性肝衰竭 对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期） 需要注意的是， 严重神经或精神症状 并不是进行肝移植手术 的 指征，因患者的神经系统损害不可逆，肝移植不能改善其 症状 ，甚至可能在术后出现神经系统症状恶化，因此该类患 者 不宜 进行肝移植治疗。 肝移植 . 33 康复及心理治疗 经治疗后，多数 WD患者症状减轻，病情稳定， 可 正常上学或就业。 部分患者因肢体活动不够灵活、行走步态异常、 语言障碍或情绪障碍等各种原因导致社会活动能 力下降。应鼓励和帮助患者以乐观积极的态度主 动参加各种活动和轻至中度的体力劳动。 学龄期儿童和青少年应正常上学，从而帮助患者 恢复或部分恢复正常的社会功能。 . 34 婚育 W D患 者经 治疗 症状 稳定 后可 正常 结婚 和生 育 。 应 告知 患者 其 配 偶 须 进行 ATP 7B 基因 突变 筛查 以除 外携 带者 可能 性。 若配 偶为 携带 者 ， 则需 进行 产 前 基因 检 测 。 女 性 WD 患者 在怀 孕前 应尽 量将 体内 残余 的铜 排出 体外 并已 达到 理想 状态 ，怀 孕期 间应 继续 用药 ， 但 D- 青霉 胺应 减量 ，最 好停 用 。 若需 行剖 宫产 ， 在 妊 娠最 后 6 周到 伤口 完全 愈合 ， D- 青霉 胺用 量不 能超 过 250 mg/ d。 不 推荐 服用 D-青 霉胺 的妇 女哺 乳。 . 35 预后 W D未 经治 疗通 常是 致命 的， 患者 常常 死于 严重 的 肝 脏症 状， 部分 患者 死于 严重 的神 经系 统并 发症 经 过恰 当的 驱铜 治疗 和肝 移植 治疗 等， WD 患者 可 获 得与 正常 人一 样的 寿 命。 在 疾病 早期 神经 系统 症状 出现 之前 进行 干预 ，大 部分 患者 可正 常工 作和 生 活。 . 36 总 结 1、 WD是少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早 治疗，晚治疗效果差 2、掌握诊断标准，避免漏诊和误诊，当临床诊断有困难时， 建议进行 ATP7B基因突变筛查。 3、牢记治疗总原则及各种治疗适应症，建议个体化治疗 4、经过基因诊断确诊的症状前患者可以单用小剂量锌剂治疗， 不建议使用排铜药物。 5、肝移植术后患者仍应坚持低铜饮食，并口服小剂量锌剂。 病例 患者，男性， 14岁。 13岁出现口齿不清； 14 岁 出现写字困难，学习成绩下降，口齿不清 更严 重，并出现流涎，饮水呛咳，行走姿势 异常。 既往史、个人史无特殊，否认家族史 当地医院行颅脑 MRI检查 化验及辅助检查 铜蓝蛋白 角膜 K-F 环 肝功能 腹部 B超 第一种情况 铜蓝蛋白： 0.03 g/L 角膜 K-F环： 阳性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝脏弥漫性病 变 第一种情况 铜蓝蛋白： 0.03 g/ L 角膜 K-F环： 阳 性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝脏弥漫性病 变 肝 豆 状 核 变 性 第一种情况 角膜 K-F环： 阳 性 肝功能： 正常 腹部 B超： 肝脏弥漫性病 变 肝 豆 状 核 变 性 ATP7B： R778L 纯合突 变 铜蓝蛋白： 0.03 g/L 第二种情况 铜蓝蛋白： 0.18g/L(参考值： 0.2-0.45g/L) 角膜 K-F环： 可疑阳性 肝功能： 失代偿 腹部 B超： 肝硬化，脾大，中等量腹水 第二种情况 铜蓝蛋白： 0.18g/L(参考值： 0.2-0.45g/L) 角膜 K-F环： 可疑阳 性 肝功能： 失代偿 肝 豆 状 核 变 腹部 B超： 肝硬化，脾大，中等量腹水 性？