中药注射剂发展史

中药注射剂 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从 中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入 体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以 及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药注射剂的产生在 中医急诊和中医临床疾病的治疗方面发挥了极大作用。从第一支中 药注射剂发展至今已经历了 60 多年的历程。柴胡注射液首开中药注 射剂之先河。柴胡注射液始创于太行根据地百团大战之后，八路军 在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”(后定名为利华药厂) ， 1941 年，根据一二九师卫生部长钱信忠同志的建议，由利华药厂研 究室主任韩刚提出了用柴胡制作针剂的主张和设计方案，并牵头研 制。经过他们艰苦工作终于研制成了柴胡注射液，而且效果良好， 无副作用。这一重大成果，在当时整个医药界引起了很大反响。 1943 年 5 月新华日报曾为之发表了专题报道，称赞柴胡注射液 研制成功是一大创举。柴胡注射液的问世，不仅为临床提供了一种 卓有良效的药品，而且标志着中药注射剂时代的到来，使传统中医 药在危急重症领域发挥积极作用的设想成为可能，这对于中药药剂 学的完善与发展具有重要的理论价值和实践意义。而在此之前，药 剂学的研究远落后于药理学，致使大量的中药研究成果只能淹没于 文献之中。而柴胡注射液因最初是在临床急用的前提下开始的，故 制成针剂并用于临床反较其它药为早。柴胡虽然制成针剂，但主要 功效仍然是“透表泄热 ”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本 保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。1954 年 12 月武汉 制药厂对这一传统产品重新鉴定，确定疗效，投入大批生产，成为 国内工业化生产的第一个注射剂品种。建国以后，开始着手发展对 中药注射剂的研制工作，50 年代中期到 60 年代初，先后研制出了 “抗 601 注射液 ”、 “板兰根注射液”等 20 多个品种用于临床。中药注 射剂收载于中国药典始于 1963 年版中国药典，而且是作为西药收载 的，如毒毛旋花子甙 K 注射液，有效成分为绿毒毛旋花干燥成熟种 子中提取的各种甙混合物。作为中药的提取物洋地黄毒甙注射 剂也收载于此版药典。当时的中药注射剂有的投产至今还用于临床， 为中药注射剂的发展开辟了宽广的道路。在 70 年代“大搞中草药运 动”中曾制出上千种中药注射液，除了中国药典收载外，各省市卫生 部门不定期陆续制订了“中草药制剂规范” 、 “标准”收载了大量的中药 注射剂，据统计，有资料报道的就达 700 余种。但由于盲目性大而 技术不太过关，现在已所剩很少。 中国药典1977 年版一部收载 23 种，如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪 注射液和银黄注射液等。进入 80、90 年代， 中药注射剂研究技术 指导原则出台以后，广大中药科技工作者在中医药理论指导下， 应用现代科学技术，研制成功了数种中药注射液，中药注射剂又陆 续被批准生产。1985 年版中国药典只收载了盐酸麻黄碱注射液，而 1990 版中国药典则没有中药注射剂收载。到 1995 年中国药典收载 中药注射剂品种 2 个，即止喘灵注射液和双黄连粉针剂。部颁标准 收载中药注射剂 70 个品种。19851998 年，批准新药生产的中药注 射剂有 11 个品种。具有生产批准文号的中药注射剂有共计 105 个品 种，其中 4 个粉针剂分别为：双黄连粉针剂、丹参粉针剂、灯盏花 素粉针剂和清开灵粉针剂。现在批量生产用于临床的中药注射剂约 近 40 种，但是不少品种的工艺水平、质量标准还尚待改进提高，仅 少数品种工艺教为成熟。影响较大、质量稳定的品种有清开灵注射 液、康莱特注射液、生脉注射液、参芪扶正注射液以及双黄连粉针 等。近年来，由于执行 GMP 标准，采用先进设计和洁净技术，以 及制剂生产工艺开发了新的给药注射剂剂型，促进了中药注射剂工 业水平的提高。进入了中药现代化的时代，采用以现代测试为手段 的质量控制标准，特别是中药指纹图谱这一世界性语言在中药注射 剂中的应用，使对中药有效成份和有效部位的评价有了数字化的概 念，促进中药注射剂工艺的统一、规范和优化，稳定产品质量，提 高质量标准的可控性，通过现代科学手段让世界了解中药，让中药 走向世界。目前，中药注射液的使用在临床上也已相当普遍，临床 治疗发现，它们在治疗不少疾病，都发挥了较好作用，如丹参、生 脉、参麦注射液是治疗心脑血管疾病常用药；康莱特注射液和参芪 扶正注射液在治疗肿瘤方面发挥了较好作用；鱼腥草注射液是医院 临床常用的抗病毒产品；清开灵注射液等更是被列入内地中医医院 急诊必要中成药目录。其中参麦、醒脑静、清开灵注射液在抗击 非典中均取得了令人瞩目的成绩。但是中药注射剂发展到现代 主要还存在以下几个问题还有待解决，值得重视。1. 多数传统中药 的成份复杂，有效成份尚不清楚，加之中医用药多属复方，因此给 中药注射剂的制备和质量控制带来一定程度的困难。中药注射剂的 提取方法不够完善，大部分产品是中药材综合成份的提取物，一些 大分子的杂质未能完全除尽，经放置一段时间后产生色泽发深、混 浊、沉淀、使澄明度不合格，甚至疗效降低影响临床应用。2.中药 注射剂的质量标准还有待提高。由于药品标准颁布的时间不同，已 有国家标准中药注射剂的质量标准中不可避免地留下当年技术发展 水平的烙印，据国家药审中心专家透露，现在已有国家标准的 100 多种中药注射剂中，因而水平参差不齐。除少量新药标准外，大部 分中药注射剂的质量标准有待提高。部颁标准收载的 70 种注射剂中， 有 9 种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁， 8 个品种无含量测定项目，约 5 个品种仅规定特定波长下的吸收值， 有的品种可测成分的含量很低，还有的品种缺少原料标准。依据不 完善的标准进行仿制，难以保证仿制药与被仿制药的一致性。3. 中 药注射剂的不良反应问题值得关注。据有关文献，中药注射剂在临 床上的不良反应明显多于其他剂型：19601993 年 780 篇 3009 例 中药不良反应报道中，中药注射剂引起的仅占 6.3；19901999 年 460 篇 1291 例中药不良反应报道中，中药注射剂引起的占 55.62；中药注射剂的不良反应类型以过敏反应（44.6%）和过敏 性休克（22.8%）为主。引起中药注射剂临床不良反应的原因是多方 面的，除了上述质量原因，还和药物的成分有关，因为有的中药有 效成分本身就是致敏原，如绿原酸及一些动物性成分。此外临床使 用不当也是出现中药不良反应的重要原因，包括：中药注射剂和其 他药物混合使用，超剂量使用。此外不按照中医理论辩证使用，也 是造成不良反应原因，而且这个问题往往被忽视。以上问题严重制 约了中药注射剂在临床上的大量使用，特别是不良反应值得重视， 中药注射剂在临床运用最大的阻碍来自医生对其安全性的担心，其 次是对其疗效的不信任。现在现代中药注射剂主要研究方向一致认 为朝定向、定量给药和安全、稳定、高效方面发展。定向给药包含 着两方面的概念：一是药物作用的靶细胞和靶组织确切，充分发挥 中药注射剂的治疗作用，二是做到中药注射剂中的药物靶向给药， 如毫微球，毫微粒，毫微乳，脂质体等技术，使药物富集于某些病 变器官、组织或细胞，提高疗效，降低副作用。 在有效成分与药效 学筛选的工作中，随着化学技术和生物技术的快速发展，中药中的 化学成分的药理学活性与相互间作用将逐步地揭示清楚，中药注射 剂的质量标准将显著提高。中药注射剂药物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程的研究将有长足的发展。 定量给药也包含着两方面 的概念：一是中药注射剂中的有效成份作为“药物” 的量将清楚地确 立，使中药注射剂的药物剂量更准确、更可控。质量标准中指标成 分的概念将成为历史；二是为使中药注射剂中的血药浓度维持在治 疗窗的范围内，应研究给药方式和剂型使药物维持稳定和血药浓度 水平。这就要求中药注射剂中有效成分的药物动力学研究有更深一 步的进展，某些有效成分可采用控缓释毫微水平的发散系给药系统 给药。 为了提高中药注射剂的安全性和稳定性，除了在分离提取方 面采用新技术、新工艺外，中药冻干粉注射剂将是中药注射剂发展 的主要方向之一。因为只有有效成分清楚的处方，才有条件制成冻 干粉注射剂。对溶解性差的成份，可通过附加剂的助溶解决澄明度 与剂量的矛盾。冻干粉注射剂无论是在物理稳定性或化学稳定性方 面优势是明显的。 在解决定向定量、安全稳定的诸问题时，中药注 射剂高效的特点将是显而易见的。随着中药现代化进程的加快，基 础药理、药物分析以及相关提取分离技术的发展与突破，中药注射 剂日益受到医药界的关注，尤其在竞争国际化的时代，相对于已被 西方国家抛开了一段距离的我国化学药品产业，